Nuvigil: טיפול ישנוני מוגזם (מידע מרשם מלא)
שם מותג: Nuvigil
שם כללי: armodafinil
טבליות Nuvigil® (armodafinil) [C-IV]
ארמודאפיניל היא תרופה המקדמת את הערות הזמינה כמו Nuvigil המשמשת לטיפול בדום נשימה בשינה, נרקולפסיה או הפרעת שינה בעבודה. שימוש, מינון, תופעות לוואי.
תוכן:
תיאור
פרמקולוגיה קלינית
ניסויים קליניים
אינדיקציות ושימוש
התוויות נגד
אזהרות
אמצעי זהירות
תגובות שליליות
שימוש בסמים ותלות
מנת יתר
מינון ומינהל
כמה מסופק
דף מידע על נוביגיל מטופלים (באנגלית פשוטה)
תיאור
NUVIGIL® (armodafinil) הוא גורם מקדם ערות למתן דרך הפה. ארמודאפיניל הוא האנטונימר R של מודאפיניל שהוא תערובת של האנטוניומרים R- ו- S. השם הכימי לארמודאפיניל הוא 2 - [(R) - (דיפניל מתיל) סולפיניל] אצטמיד. הנוסחה המולקולרית היא C15ח15לא2S והמשקל המולקולרי הוא 273.35.
המבנה הכימי הוא:
ארמודאפיניל היא אבקה לבנה-גבישית, המסיסה מעט מאוד במים, מסיסה במשורה באצטון ומסיסה במתנול. טבליות NUVIGIL מכילות 50, 150 או 250 מ"ג של ארמודאפיניל והמרכיבים הלא פעילים הבאים: קרוסקמלוזה נתרן, לקטוז מונוהידראט, מגנזיום סטרט, תאית מיקרו-גבישית, פובידון ומגזין מראש עמילן.
חלק עליון
פרמקולוגיה קלינית
מנגנון פעולה ורוקחות
המנגנון המדויק (ים) שדרכו ארודאפיניל (R-enantiomer) או modafinil (תערובת של R- ו- S-Enantiomer) מקדמים את הערות אינו ידוע. גם ארמודאפיניל וגם מודאפיניל הראו תכונות פרמקולוגיות דומות במחקרים בבעלי חיים לא קליניים ובמבחנה, במידה שנבדקה.
המשך הסיפור למטה
בריכוזים רלוונטיים פרמקולוגית, ארמודאפיניל אינו נקשר או מעכב כמה קולטנים ואנזימים העשויים להיות רלוונטיים ל ויסות שינה / ערות, כולל אלה לסרוטונין, דופמין, אדנוזין, גלנין, מלטונין, מלנוקורטין, אורקסין -1, אורפנין, PACAP או בנזודיאזפינים, או טרנספורטרים ל- GABA, סרוטונין, נוראפינפרין וכולין או פוספודיאסטרז VI, COMT, GABA טרנסמינז וטירוזין הידרוקסילאז. מודאפיניל אינו מעכב את פעילותם של MAO-B או פוספודיאסטרז II-IV.
ניתן להחליש את הערות הנגרמת על ידי Modafinil על ידי האנטגוניסט הקולטני Î ± 1-אדרנרגי, פרוזוזין; עם זאת, מודאפיניל אינו פעיל במערכות בדיקה חוץ-גופיות אחרות הידועות כתגובות לאגוניסטים Î ± -adrenergic כמו הכנת עכברים עכברוש.
ארמודאפיניל איננו אגוניסט לקולטני דופמין הקולט או ישיר. עם זאת, במבחנה, גם ארמודאפיניל וגם מודאפיניל נקשרים למעביר הדופאמין ומעכבים את ספיגתו מחדש של הדופמין. עבור מודאפיניל, פעילות זו נקשרה in vivo עם עלייה ברמות הדופמין החוץ תאי באזורים מוחיים של בעלי חיים. בעכברים מהונדסים גנטית חסרי טרנספורטר הדופמין (DAT), Modafinil לא חסרה פעילות מקדמת להתעוררות, מה שמצביע על כך שפעילות זו הייתה תלויה ב- DAT. עם זאת, ההשפעות המקדמות להתעוררות של מודאפיניל, בניגוד לאלה של אמפטמין, לא הוגתו על ידי ההלופרידול אנטרוניסט הקולט לדופמין אצל חולדות.
בנוסף, אלפא-מתיל-p-טירוזין, מעכב סינתזת דופמין, חוסם את פעולתו של אמפטמין, אך אינו חוסם את הפעילות הקטרומית הנגרמת על ידי מודאפיניל.
לארמודאפיניל ומודאפיניל פעולות מקדמות ערות הדומות לסמים סימפטומימטיים, כולל אמפטמין ולמתילפנידאט, למרות שהפרופיל הפרמקולוגי שלהם אינו זהה לזה של הסימפטומימטית אמינים. בנוסף להשפעותיו המקדמות להתעוררות ויכולתו להגביר את הפעילות הקטרית בבעלי חיים, מייצר modafinil השפעות פסיכואקטיביות ואופוריות, שינויים במצב הרוח, בתפיסה, בחשיבה ובתחושות האופייניות לממריצים אחרים של מערכת העצבים המרכזית. בבני אדם. למודאפיניל תכונות מחזקות, כפי שמעידים הממשל העצמי שלה בקופים שהוכשרו בעבר לניהול עצמי של קוקאין; מודאפיניל הופלה באופן חלקי גם כמעורר גירוי.
על סמך מחקרים לא קליניים, נראה כי שני מטבוליטים עיקריים, חומצה וסולפון, של מודאפיניל או ארמודאפיניל, אינם תורמים לתכונות ההפעלה של מערכת העצבים המרכזית של תרכובות האם.
פרמקוקינטיקה
המרכיב הפעיל של NUVIGIL הוא ארמודאפיניל, שהוא האנטרימר שנותן זמן רב יותר של מודאפיניל. NUVIGIL מציג קינטיקה בלתי תלויה בזמן ליניארי לאחר מתן מינון אוראלי יחיד ומרובה. עלייה בחשיפה מערכתית היא פרופורציונאלית בטווח המינון של 50 עד 400 מ"ג. לא נצפה שינוי תלוי זמן בקינטיקה במהלך 12 שבועות של מינון. מצב קבוע לכאורה של NUVIGIL הושג תוך 7 ימים לאחר המינון. במצב יציב, החשיפה המערכתית של NUVIGIL היא פי 1.8 מהחשיפה שנצפתה לאחר מנה יחידה. פרופילי זמן הריכוז של אננטרימר R טהור לאחר מתן 50 מ"ג NUVIGIL או 100 מ"ג PROVIGIL® (modafinil) כמעט ניתן להעלות על הדעת.
קליטה
NUVIGIL נספג בקלות לאחר מתן דרך הפה. הזמינות הביולוגית המוחלטת דרך הפה לא נקבעה בגלל חוסר המסיסות המימית של ארמודאפיניל, מה שמנע את מתן הווריד. ריכוזי שיא בפלזמה מושגים כשעתיים במצב הצום. השפעת המזון על הזמינות הביולוגית הכוללת של NUVIGIL נחשבת למינימלית; עם זאת, זמן להגיע לריכוז שיא (tמקסימום) עלול להתעכב בערך 2-4 שעות במצב שהוזן. מאז העיכוב במקסימום קשור גם לרמות פלזמה מוגברות בהמשך הזמן, אוכל עלול להשפיע על תחילת הפעולה התרופתית של NUVIGIL ועל זמן הזמן.
הפצה
ל- NUVIGIL נפח תפוצה לכאורה של 42 ל '. נתונים ספציפיים לקשירת חלבון ארמדאפיניל אינם זמינים. עם זאת, מודאפיניל נקשר באופן בינוני לחלבון פלסמה (כ 60%), בעיקר לאלבומין. הפוטנציאל לאינטראקציות של NUVIGIL עם תרופות בעלות חלבון גבוה נחשב למינימלי.
חילוף חומרים
במבחנה ובנתונים in vivo נתונים מראים כי ארמודאפיניל עובר דימולידציה הידרוליטית, חמצון S, והידרוקסילציה טבעתית ארומטית, לאחר שיוך הגלוקורוניד לאחר מכן של המוצרים ההידרוקסילטיים. הידרוליזה של amide היא הדרך המטבולית הבולטת ביותר, כאשר היווצרות הסולפון על ידי ציטוכרום P450 (CYP) 3A4 / 5 חשובה הבאה. המוצרים האחרים החמצוניים נוצרים לאט מדי במבחנה כדי לאפשר זיהוי של האנזים / ים האחראים. רק שני מטבוליטים מגיעים לריכוזים ניכרים בפלזמה (כלומר, חומצת R-modafinil ו- Modafinil Sulfone).
נתונים ספציפיים למגמה של NUVIGIL אינם זמינים. עם זאת, מודאפיניל מתבטל בעיקר באמצעות חילוף חומרים, בעיקר בכבד, כאשר פחות מ -10% מתרכובת האם מופרשת בשתן. 81% מכלל הרדיואקטיביות המופעלת התאוששו 11 יום לאחר המנה, בעיקר בשתן (80% לעומת 1.0% בצואה).
חיסול
לאחר מתן דרך הפה של NUVIGIL, ארמודאפיניל מגלה ירידה מונו-אקספוננציאלית לכאורה מרמת הריכוז הגבוהה בפלזמה. המסוף לכאורה ½ הוא בערך 15 שעות. אישור הפה של NUVIGIL הוא כ- 33 מ"ל לדקה.
אינטראקציות בין תרופות
קיומם של דרכים מרובות למטבוליזם של ארמודאפיניל, כמו גם העובדה שמסלול שאינו קשור ל- CYP הוא המהיר ביותר במטבוליזם של ארמודאפיניל, מציעים כי קיימת סבירות נמוכה להשפעות מהותיות על הפרופיל הפרמקוקינטטי הכולל של NUVIGIL כתוצאה מעיכוב CYP על ידי צמצם. תרופות.
נתונים במבחנה הוכיחו כי ארמודאפיניל מראה תגובה אינדוקטיבית חלשה ל- CYP1A2 ואולי גם ל- CYP3A פעילויות באופן קשור לריכוז ושפעילות CYP2C19 מעוכבת באופן הפיך על ידי armodafinil. נראה כי פעילויות אחרות של CYP לא הושפעו מהארמודאפיניל. מחקר במבחנה הראה כי ארמודאפיניל הוא מצע של P- גליקופרוטאין.
מתן כרוני של NUVIGIL במינון של 250 מ"ג הפחית את החשיפה המערכתית למידאזולם ב- 32% וב -17% לאחר טיפול אוראלי בודד (5 מ"ג) ומינון תוך ורידי (2 מ"ג), בהתאמה, מה שמרמז כי מתן NUVIGIL משרה בינונית את CYP3A פעילות. תרופות המהוות מצע ל CYP3A4 / 5, כמו ציקלוספורין, עשויות לדרוש התאמת מינון. (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות).
מתן כרוני של NUVIGIL ב 250 מ"ג לא השפיע על הפרמקוקינטיקה של הקפאין (200 מ"ג), מצע בדיקה לפעילות CYP1A2.
מתן יחד עם מנה בודדת של 400 מ"ג של NUVIGIL עם אומפרזול (40 מ"ג) הגדיל מערכתי חשיפה לאומפרזול בכ- 40%, מה שמצביע על כך שארמודאפיניל מעכב באופן מתון את CYP2C19 פעילות. תרופות המהוות מצע ל CYP2C19 עשויות לדרוש הפחתת מינון. (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות).
אפקט מגדרי
מניתוח פרמקוקינטטי של אוכלוסייה עולה כי אין השפעה מגדרית על הפרמקוקינטיקה של ארמודאפיניל.
אוכלוסיות מיוחדות
נתונים ספציפיים לארמודאפיניל באוכלוסיות מיוחדות אינם זמינים.
אפקט גיל: ירידה קלה (~ 20%) בניקוי הפה (CL / F) של מודאפיניל נצפתה במחקר במינון יחיד על 200 מ"ג ב- 12 נבדקים עם גיל ממוצע של 63 שנים (טווח 53 - 72 שנים), אך השינוי לא נחשב ככל הנראה לקליני משמעותי. במחקר במינון מרובה (300 מ"ג ליום) בקרב 12 חולים עם גיל ממוצע של 82 שנים (טווח 67 - 87 שנים), הממוצע רמות המודאפיניל בפלסמה היו בערך פי שניים מאלה שהושגו היסטורית אצל צעירים תואמים נושאים. בשל ההשפעות הפוטנציאליות הנובעות מתרופות מרובות הנמצאות בו בזמן טופלים, ההבדל הנראה ברמת הפרמקוקינטיקה של modafinil לא יכול להיות מיוחס רק להשפעות של הזדקנות. עם זאת, התוצאות מראות כי יכול להיות שהאישור של modafinil מופחת אצל קשישים (ראה מינון ומינהל).
אפקט המירוץ: השפעת הגזע על הפרמקוקינטיקה של מודאפיניל לא נחקרה.
ליקוי כלייתי: במחקר בודד במודאפיניל 200 מ"ג, אי ספיקת כליות קשה כרונית (פינוי קריאטינין - 20 מ"ל / דקה) לא השפעה משמעותית על הפרמקוקינטיקה של מודאפיניל, אך החשיפה לחומצה מודאפיניל הוגדלה פי 9 (ראה אמצעי זהירות).
ליקוי כבד: הפרמקוקינטיקה והמטבוליזם של מודאפיניל נבדקו בחולים עם שחמת הכבד (6 גברים ו -3 נשים). לשלושה חולים היו שחמת שלב B או B + ו- 6 חולים היו שחמת שלב C או C + (לפי קריטריוני ציון ה- Child-Pugh). באופן קליני, 8 מתוך 9 חולים היו קרניים וכולם היו מיימת. בקרב חולים אלה, הפחתת הפה של modafinil פחתה בכ- 60% וריכוז המצב היציב הוכפל בהשוואה לחולים רגילים. יש להפחית את המינון של NUVIGIL בחולים עם לקות כבדה קשה (ראה אמצעי זהירות ו מינון ומינהל).
חלק עליון
ניסויים קליניים
היעילות של NUVIGIL בשיפור הערות נקבעה בשינה הבאה הפרעות: דום נשימה בשינה חסימתית / תסמונת ההיפופנה (OSAHS), נרקולפסיה והפרעות שינה במשמרת. (SWSD).
לכל ניסוי קליני, נדרש ערך p של .050.05 לצורך מובהקות סטטיסטית.
דום נשימה בשינה חסימתית / תסמונת היפופנה (OSAHS)
היעילות של NUVIGIL בשיפור הערות בחולים עם ישנוניות מוגזמת הקשורה ל- OSAHS נקבעה בשנת שני מחקרים שנערכו במשך 12 שבועות, רב-מרכזיים, מבוקרי פלסבו, מקבילה, כפולה-עיוורת, על חולים שנפגשו עם הבינלאומי סיווג הפרעות שינה (ICSD) לקריטריונים ל- OSAHS (התואמים גם את האיגוד הפסיכיאטרי האמריקאי קריטריונים של DSM-IV). קריטריונים אלה כוללים: 1) ישנוניות יתר או נדודי שינה בתוספת פרקים תכופים של לקויים נשימה בזמן שינה ותכונות נלוות כמו נחירות רמות, כאבי ראש בבוקר או יבש בפה התעוררות; או 2) ישנוניות יתר או נדודי שינה; ופוליסומנוגרפיה המדגימה אחת מהפעולות הבאות: יותר מחמש דום נשימה חסימתית, שכל אחת מהן עולה על 10 שניות למשך שעה של שינה; ואחת או יותר מהדברים הבאים: מחלות תדירות משינה הקשורות לדום הנשימה, דלקת ברדיטיקרדיה או הרטיית חמצן עורקי בשיתוף עם דום הנשימה. בנוסף, בכניסה למחקרים אלה, כל החולים נדרשו לישנוניות יתר כפי שהודגם לפי ציון של 10 $ בסולם ישנוניות Epworth, למרות טיפול בלחץ חיובי מתמשך של דרכי הנשימה (CPAP). הוכחה לכך ש- CPAP היה יעיל להפחתת פרקי דום נשימה / היפופנה יחד עם תיעוד של השימוש ב- CPAP.
המטופלים נדרשו לעמוד בתנאי CPAP, שהוגדרו כ- CPAP להשתמש â ¥ 4 שעות / לילה ב- 70% מהלילות. השימוש ב- CPAP נמשך לאורך המחקר. בשני המחקרים המדדים העיקריים ליעילות היו 1) השהיית שינה, כפי שהוערך על ידי בדיקת שמירה על ערות (MWT) ו -2) השינוי במצב המחלה הכללי של המטופל, כפי שנמדד על ידי ההשפעה הקלינית הגלובלית של שינוי (CGI-C) בגמר לבקר. לצורך ניסוי מוצלח, על שני המדדים היה להראות שיפור מובהק סטטיסטית.
ה- MWT מודד חביון (בתוך דקות) להופעת השינה. MWT מורחב בוצע עם מפגשי בדיקה במרווחים של שעתיים בין השעה 9 בבוקר ל -19 בערב. הניתוח העיקרי היה הממוצע של השהיות שינה מארבע מפגשי הבדיקה הראשונים (9 בבוקר עד 15:00). בכל מפגש מבחן התבקש הנבדק לנסות להישאר ער ללא שימוש באמצעים יוצאי דופן. כל מפגש בדיקה הופסק לאחר 30 דקות אם לא התרחשה שינה או מייד לאחר הופעת השינה. CGI-C הוא סולם של 7 נקודות, שבמרכזו אין שינוי, ונע בין גרוע מאוד לשפר מאוד. המעריכים לא קיבלו הנחיות ספציפיות לגבי הקריטריונים עליהם היו אמורים להחיל בעת דירוג החולים.
במחקר הראשון, 395 חולים עם OSAHS אקראיים קיבלו NUVIGIL 150 מ"ג ליום, NUVIGIL 250 מ"ג ליום או פלצבו תואם. חולים שטופלו ב- NUVIGIL הראו שיפור מובהק סטטיסטי ביכולת להישאר ערים בהשוואה לחולים שטופלו בפלצבו כפי שנמדדו על ידי ה- MWT בביקור הסופי. מספר גדול יותר של מובהקים סטטיסטית של מטופלים ב- NUVIGIL הראה שיפור במצב הקליני הכללי כפי שדורג בסולם CGI-C בביקור הסופי. השהיות הממוצעות בשינה (בדקות) ב- MWT בתחילת הבסיס לניסויים מוצגות בטבלה 1 להלן, יחד עם השינוי הממוצע מקו הבסיס ב- MWT בביקור הסופי. אחוזי החולים שהראו דרגה כלשהי של שיפור ב- CGI-C בניסויים הקליניים מוצגים בטבלה 2 להלן. שתי המנות של NUVIGIL הניבו השפעות מובהקות סטטיסטית בסדר גודל דומה על ה- MWT, וגם על ה- CGI-C.
במחקר השני, 263 חולים עם OSAHS חולקו אקראית ל- NUVIGIL 150 מ"ג ליום או לפלסבו. חולים שטופלו ב- NUVIGIL הראו שיפור מובהק סטטיסטית ביכולת להישאר ערים בהשוואה לחולים שטופלו בפלצבו כפי שנמדד על ידי ה- MWT [טבלה 1]. מספר גדול יותר של מובהקים סטטיסטית של מטופלים ב- NUVIGIL הראה שיפור במצב הקליני הכללי כפי שדורג בסולם CGI-C [טבלה 2].
שינה לילית שנמדדה בפוליסומנוגרפיה לא הושפעה מהשימוש ב- NUVIGIL בשני המחקרים.
נרקולפסיה
היעילות של NUVIGIL בשיפור הערות בחולים עם ישנוניות מופרזת (ES) הקשורה לנרולפסיה נקבעה במחקר אחד בן 12 שבועות, רב-מרכזי, מבוקר פלסבו, מקביל, קבוצתי, כפול-עיוור, של חולים שלא עמדו בקריטריונים של ICSD נרקולפסיה. בסך הכל 196 חולים חולקו אקראית לקבל NUVIGIL 150 או 250 מ"ג ליום, או פלצבו תואם. הקריטריונים של ה- ICSD לנרקולפסיה כוללים 1) תנומות חוזרות בשעות היום או שחוקות שינה המתרחשות כמעט מדי יום במשך לפחות שלוש חודשים, בנוסף לאובדן דו-צדדי פתאומי של טונוס שרירים יציבה בשילוב עם רגש עז (קטפלקסיה), או 2) תלונה על מוגזם ישנוניות או חולשת שרירים פתאומית עם תכונות נלוות: שיתוק שינה, הזיות היפנוגוגיות, התנהגויות אוטומטיות, הפרעה משמעותית פרק שינה; ופוליסומנוגרפיה המדגימה אחת מהפעולות הבאות: השהיית שינה פחות מעשר דקות או תנועת עיניים מהירה (REM) השהיית שינה פחות מ- 20 דקות ושינה מרובה בדיקת חביון (MSLT) שמדגימה זמן השהיית שינה ממוצע של פחות מחמש דקות ושתי או יותר תקופות התפתחות REM ושום הפרעה רפואית או נפשית לא מסמכת את תסמינים. בכניסה למחקרים אלה, נדרשו כל החולים לתעד באופן אובייקטיבי ישנוניות יתר ביום, באמצעות MSLT עם השהיית שינה של 6 דקות ומטה והיעדר רפואית או פסיכיאטרית פעילה אחרת בעלת משמעות קלינית הפרעה. MSLT, הערכה פוליסומנוגרפית אובייקטיבית של יכולתו של המטופל להירדם ב- סביבה בלתי מעוררת, נמדד חביון (בדקות) להופעת שינה בממוצע במשך 4 מפגשי בדיקה בשעה מרווחים של שעתיים. בכל מפגש בדיקה נאמר לנבדק לשכב בשקט ולנסות לישון. כל מפגש בדיקה הופסק לאחר 20 דקות אם לא התרחשה שינה או מייד לאחר הופעת השינה.
המדדים העיקריים ליעילות היו: 1) השהיית שינה כפי שהוערכה על ידי בדיקת שמירה על ערות (MWT) ו -2) השינוי במחלה הכוללת של המטופל. סטטוס, כפי שנמדד על ידי הרושם הגלובלי של שינוי (CGI-C) בביקור הסופי (ראה קליני ניסויים, פרק OSAHS לעיל לתיאור של אלה אמצעים). כל מפגש בדיקת MWT הופסק לאחר 20 דקות אם לא התרחשה שינה או מייד לאחר הופעת השינה במחקר זה.
חולים שטופלו ב- NUVIGIL הראו יכולת מוגברת באופן סטטיסטי להישאר ערים על ה- MWT בכל מנה בהשוואה לפלסבו בביקור הסופי [טבלה 1]. מספר גדול יותר של מובהקים סטטיסטית של מטופלים ב- NUVIGIL בכל מינון הראה שיפור במצב הקליני הכללי כפי שדורג בסולם CGI-C בביקור הסופי [לוח 2].
שתי המנות של NUVIGIL הניבו השפעות מובהקות סטטיסטית בסדר גודל דומה על ה- CGI-C. למרות שנצפתה השפעה מובהקת סטטיסטית על MWT עבור כל מנה, נראה כי גודל ההשפעה היה גדול יותר עבור המינון הגבוה יותר.
שינה לילית שנמדדה בפוליסומנוגרפיה לא הושפעה מהשימוש ב- NUVIGIL.
הפרעת שינה בשינוי עבודה (SWSD)
היעילות של NUVIGIL בשיפור הערות בחולים עם ישנוניות מופרזת הקשורה SWSD הודגם בקבוצה קלינית בת 12 שבועות, רב-מרכזיים, כפולים-עיוורים, מבוקרים על פלצבו. ניסוי. בסך הכל 254 חולים עם SWSD כרוני חולקו אקראית לקבל NUVIGIL 150 מ"ג ליום או פלצבו. כל החולים עמדו בקריטריונים של ICSD לגבי SWSD כרוני [התואמים את קריטריוני ה- DSM-IV האמריקאיים לפסיכיאטריה האמריקאית להפרעת שינה קצב צירדית: סוג עבודת משמרות] קריטריונים אלה כוללים 1) או: א) תלונה ראשונית על ישנוניות מוגזמת או נדודי שינה הקשורים באופן זמני לתקופת עבודה (בדרך כלל עבודת לילה) ש מתרחשת בשלב השינה הרגיל, או ב) פוליסומנוגרפיה ו- MSLT מדגימים אובדן של דפוס שינה מעורר שינה רגיל (כלומר, כרונוביולוגי מופרע. קצביות); ו- 2) אף הפרעה רפואית או נפשית אחרת לא מסמכת את התסמינים, ו -3) התסמינים אינם עומדים בקריטריונים לכל הפרעת שינה אחרת שמייצרת נדודי שינה או ישנוניות מוגזמת (למשל, שינוי אזור זמן [ג'ט לג] תסמונת).
יש לציין כי לא כל החולים עם תלונה על ישנוניות העוסקים גם בעבודות משמרת עומדים בקריטריונים לאבחון SWSD. בניסוי הקליני נרשמו רק חולים הסובלים מתסמינים במשך 3 חודשים לפחות.
חולים נרשמים נדרשו לעבוד לפחות 5 משמרות לילה בחודש, יש להם ישנוניות יתר בבית החולים זמן משמרות הלילה שלהם (ציון MSLT - 6 דקות), ואילו נדודי שינה מתועדים על ידי polysomnogram בשעות היום (PSG).
המדדים העיקריים ליעילות היו 1) השהיית שינה, כפי שהוערך על ידי מבחן ריבוי השינה לשינה (MSLT) שבוצע במהלך משמרת לילה מדומה ב הביקור הסופי, ו -2) שינוי במצב המחלה הכללי של המטופל, כפי שנמדד על ידי ההשפעה הקלינית הגלובלית של שינוי (CGI-C) בביקור הסופי. (ראה ניסויים קליניים, פירוט נרקולפסיה ו- OSAHS לעיל לתיאור מדדים אלה).
חולים שטופלו ב- NUVIGIL הראו התארכות משמעותית סטטיסטית בזמן השינה הופעה בהשוואה לחולים שטופלו בפלצבו, כפי שנמדד על ידי MSLT הלילי בביקור הסופי [לוח 1]. מספר גדול יותר של מובהקים סטטיסטית של מטופלים ב- NUVIGIL הראה שיפור במצב הקליני הכללי כפי שדורג בסולם CGI-C בביקור הסופי [טבלה 2].
שינה ביום שנמדדה בעזרת פוליסומנוגרפיה לא הושפעה מהשימוש ב- NUVIGIL.
| הפרעה | מידה | נויוויגיל 150 מ"ג * |
נויוויגיל 250 מ"ג * |
תרופת דמה | |||
* שונה באופן משמעותי מאשר פלצבו לכל הניסויים (p <0.05) | |||||||
| קו בסיס | שינוי מהבסיס |
קו בסיס | שינוי מהבסיס |
קו בסיס | שנה מ- קו בסיס |
||
| OSAHS אני | MWT | 21.5 | 1.7 | 23.3 | 2.2 | 23.2 | -1.7 |
| OSAHS II | MWT | 23.7 | 2.3 | - | - | 23.3 | -1.3 |
| נרקולפסיה | MWT | 12.1 | 1.3 | 9.5 | 2.6 | 12.5 | -1.9 |
| SWSD | MSLT | 2.3 | 3.1 | - | - | 2.4 | 0.4 |
| הפרעה | נויוויגיל 150 מ"ג * |
נויוויגיל 250 מ"ג * |
תרופת דמה |
* שונה באופן משמעותי מאשר פלצבו לכל הניסויים (p <0.05) | |||
| OSAHS אני | 71% | 74% | 37% |
| OSAHS II | 71% | - | 53% |
| נרקולפסיה | 69% | 73% | 33% |
| SWSD | 79% | - | 59% |
חלק עליון
אינדיקציות ושימוש
NUVIGIL אמור לשפר את הערות בקרב חולים עם ישנוניות מוגזמת הקשורה לדום נשימה בשינה / היפופנאה, נרקולפסיה והפרעות שינה במשמרות.
ב- OSAHS, NUVIGIL מצוין כתוספת לטיפול / ים סטנדרטיים להפרעה הבסיסית. אם לחץ בדרכי הנשימה החיובית המתמשכת (CPAP) הוא הטיפול הנבחר עבור מטופל, יש לעשות מאמץ מירבי לטיפול באמצעות CPAP למשך זמן נאות לפני שתתחיל את NUVIGIL. אם משתמשים ב- NUVIGIL בשילוב עם CPAP, יש צורך בעידוד והערכה תקופתית של תאימות CPAP.
בכל המקרים ישנה חשיבות עליונה לתשומת לב קפדנית לאבחון וטיפול בהפרעות שינה. מרשמים צריכים להיות מודעים לכך שחלק מהמטופלים עשויים לסבול מיותר מהפרעת שינה אחת התורמת לישנונות יתר.
היעילות של NUVIGIL בשימוש ארוך טווח (יותר מ 12 שבועות) לא הוערכה באופן שיטתי במחקרים מבוקרים פלסבו. הרופא שבוחר לרשום NUVIGIL למשך זמן ממושך בחולים צריך להעריך מעת לעת את התועלת לטווח הארוך עבור המטופל הבודד.
חלק עליון
התוויות נגד
NUVIGIL הוא התווית נגד חולים עם רגישות יתר ידועה למודאפיניל וארמודאפיניל או לרכיביו הלא פעילים.
חלק עליון
אזהרות
פריחה רצינית, כולל תסמונת סטיבנס-ג'ונסון
דווח על פריחה קשה המחייבת אשפוז והפסקת הטיפול בקרב מבוגרים בשילוב עם השימוש ב armodafinil ובמבוגרים וילדים בשילוב עם שימוש במודאפיניל, תערובת גזעית של S ו- R modafinil (האחרון הוא armodafinil).
Armodafinil לא נחקר בקרב חולי ילדים בשום סביבה ואינו מאושר לשימוש בחולים לילדים לאף אינדיקציה.
לא דווח על פריחות עור חמורות במחקרים קליניים למבוגרים (0 ל -1,595) של ארמודאפיניל. עם זאת, דווח על מקרים של פריחה קשה אצל מבוגרים לאחר שיווק לאחר השיווק. מכיוון שארמודאפיניל הוא האיזומר R של מודאפיניל גזעני, לא ניתן לשלול סיכון דומה לפריחה חמורה בקרב ילדים עם ארמודאפיניל.
במחקרים קליניים של מודאפיניל (הגזירה), שכיחות הפריחה שהובילה להפסקה הייתה כ -0.8% (13 לכל 1,585) בקרב ילדים (גיל <17 שנים); פריחות אלה כללו מקרה אחד של תסמונת סטיבנס-ג'ונסון אפשרית (SJS) ואחד מקרים של תגובה רגישות יתר רב-איברים. כמה מהמקרים היו קשורים לחום ומומים אחרים (למשל, הקאות, לויקופניה). זמן הפריחה החציוני שהביא להפסקה היה 13 יום. לא נצפו מקרים כאלה בקרב 380 חולי ילדים שקיבלו פלצבו. לא דווח על פריחות עור חמורות במחקרים קליניים למבוגרים (0 ל- 4,264) של מודאפיניל. מקרים נדירים של פריחה קשה או מסכנת חיים, כולל SJS, Necrolysis Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) ופריחה תרופתית עם דווח על אאוזינופיליה ותסמינים מערכתיים (DRESS) בקרב מבוגרים וילדים בניסיון עולמי לאחר השיווק עם מודאפיניל. שיעור הדיווח של TEN ו- SJS הקשורים לשימוש במודאפיניל, המקובל בדרך כלל כמעיט לזלזל כתוצאה מביצוע תת-דיווח, עולה על שיעור שכיחות הרקע. הערכות לשיעור שכיחות הרקע לתגובות עור חמורות אלה באוכלוסייה הכללית נעות בין מקרים לשניים למיליון איש.
אין גורמים שידועים כמנבאים את הסיכון להופעה או את חומרת הפריחה הקשורה לארמודיפיניל או מודאפיניל. כמעט כל המקרים של פריחה קשה הקשורים לארמודאפיניל או מודאפיניל התרחשו תוך שבוע עד חמישה שבועות לאחר תחילת הטיפול. עם זאת, מקרים בודדים דווחו לאחר טיפול ממושך במודאפיניל (למשל, 3 חודשים). בהתאם לכך, לא ניתן להסתמך על משך הטיפול כאמצעי לחיזוי הסיכון הפוטנציאלי שמובא בהופעתה הראשונה של פריחה.
למרות שפריחות שפירות מופיעות גם עם ארמודאפיניל, לא ניתן לחזות באופן מהימן אילו פריחות יתבררו כחמורות. לפיכך, יש להפסיק את ארמודאפיניל בדרך כלל בסימן הפריחה הראשון, אלא אם כן ברור שהפריחה אינה קשורה לתרופות. הפסקת הטיפול עשויה לא למנוע מפריחה להפוך לסכנת חיים או להשבית או להתעוות לצמיתות.
אנגיואדמה ותגובות אנפילקטואידיות
מקרה אחד חמור של אנגיואדמה ואחד המקרים של רגישות יתר (עם פריחה, דיספגיה וברונכוספזם) נצפו בקרב 1,595 חולים שטופלו ב- armodafinil. יש לייעץ למטופלים להפסיק את הטיפול ולדווח מייד לרופא שלהם על כל סימנים או תסמינים המצביעים על אנגיואדמה או אנפילקסיס (למשל, נפיחות בפנים, עיניים, שפתיים, לשון או גרון; קושי בבליעה או נשימה; צרידות).
רגישות יתר לרגישות יתר
לתגובות רגישות-יתר לאיברים, כולל לפחות קטלנית אחת בחוויה שלאחר השיווק התרחש בהתקשרות זמנית צמודה (זמן חציון לגילוי 13 יום: טווח 4-33) להתחלת modafinil. אין לשלול סיכון דומה לתגובות רגישות-יתר לאיברים עם ארמודאפיניל.
למרות שהיו מספר מצומצם של דיווחים, תגובות רגישות-יתר לאיברים עלולות לגרום לאשפוז או לסכנת חיים. אין גורמים שידועים כמנבאים את הסיכון להתרחשות או לחומרת תגובות רגישות יתר לאיברים הקשורים למודאפיניל. הסימנים והתסמינים של הפרעה זו היו מגוונים; עם זאת, מטופלים, אם כי לא באופן בלעדי, מגלים חום ופריחה הקשורים למעורבות אחרת במערכת האיברים. ביטויים קשורים אחרים כללו שריר הלב, דלקת כבד, הפרעות בבדיקת תפקודי כבד, חריגות המטולוגיות (למשל, אאוזינופיליה, לויקופניה, תרומבוציטופניה), גרד, ו אסתניה. מכיוון שרגישות יתר רב-איברים משתנה בביטויו, עשויים להופיע תסמינים וסימנים אחרים של מערכת האיברים, שלא צוינו כאן.
אם יש חשד לתגובה לרגישות רבת-איברים, יש להפסיק את NUVIGIL. למרות שאין דיווחים על מקרה שמצביעים על רגישות נגדית לתרופות אחרות המייצרות תסמונת זו, הניסיון בתרופות הקשורות לרגישות יתר רב-איברים מעיד על כך שהוא אפשרות.
ישנוניות מתמדת
יש ליידע בחולים עם רדמות ישנוניות לא תקינה הנוטלים NUVIGIL שרמת הערות שלהם עלולה שלא לחזור לשגרה. יש להעריך מחדש לעיתים קרובות מטופלים עם ישנוניות מופרזת, כולל אלה הנוטלים NUVIGIL מידת ישנוניות, ובמידת הצורך מומלץ להימנע מנהיגה או כל גורם אחר שעלול להיות מסוכן פעילות. מרשמים צריכים להיות מודעים לכך שמטופלים אינם רשאים להכיר ישנוניות או ישנוניות עד שנשאלו ישירות על נמנום או ישנוניות במהלך פעילויות ספציפיות.
תסמינים פסיכיאטריים
דווח על חוויות לוואי פסיכיאטריות בקרב חולים שטופלו במודאפיניל. Modafinil ו- armodafinil (NUVIGIL) קשורים זה לזה מאוד. לפיכך, ההיארעות וסוג התסמינים הפסיכיאטריים הקשורים לארמודאפיניל צפויים להיות דומים לשכיחות וסוג האירועים הללו עם מודאפיניל.
תופעות לוואי שלאחר השיווק הקשורות לשימוש במודאפיניל כללו מאניה, הזיות, הזיות, מחשבות אובדניות ותוקפנות, חלקן הביאו לאשפוז. רבים, אך לא כולם, חוו היסטוריה פסיכיאטרית קודמת. מתנדב גבר בריא אחד פיתח רעיונות של התייחסות, תעתועי פרנואידים והזיות שמיעתיות יחד עם מינון מרובה של 600 מ"ג של מודאפיניל ומחסור בשינה. לא היו עדויות לפסיכוזה 36 שעות לאחר הפסקת התרופה.
בבסיס הנתונים המבוקר של NUVIGIL, היו חרדות, תסיסה, עצבנות ועצבנות סיבות הפסקת הטיפול לעיתים קרובות יותר בקרב חולים ב- NUVIGIL בהשוואה לפלסבו (NUVIGIL 1.2% ופלצבו 0.3%). במחקרים המבוקרים על NUVIGIL, הדיכאון היה גם סיבה להפסקת הטיפול לעיתים קרובות יותר בקרב חולים ב- NUVIGIL בהשוואה לפלסבו (NUVIGIL 0.6% ו- 0.2% פלצבו). שני מקרים של רעיון התאבדות נצפו במחקרים קליניים. יש לנקוט בזהירות כאשר NUVIGIL ניתן לחולים עם היסטוריה של פסיכוזה, דיכאון או מאניה. אם מתפתחים תסמינים פסיכיאטריים בשיתוף עם מתן NUVIGIL, שקול להפסיק את NUVIGIL.
חלק עליון
אמצעי זהירות
אבחון הפרעות שינה
יש להשתמש ב- NUVIGIL רק בחולים שעברו הערכה מלאה על ישנוניותם המוגזמת, ובאילו א אבחנה של נרקולפסיה, OSAHS ו / או SWSD נעשתה בהתאם לקריטריוני האבחון של ICSD או DSM (ראה ניסויים קליניים). הערכה כזו מורכבת בדרך כלל מהיסטוריה מלאה ובדיקה גופנית, וניתן להוסיף אותה לבדיקה במסגרת מעבדה. חלק מהמטופלים עשויים לסבול מיותר מהפרעת שינה אחת שתורמת לישנוניות יתר שלהם (למשל, OSAHS ו- SWSD מקרים באותו המטופל).
שימוש ב- CPAP בחולים עם OSAHS
ב- OSAHS, NUVIGIL מצוין כתוספת לטיפול / ים סטנדרטיים להפרעה הבסיסית. אם לחץ בדרכי הנשימה החיובית המתמשכת (CPAP) הוא הטיפול הנבחר עבור מטופל, יש לעשות מאמץ מירבי לטיפול באמצעות CPAP למשך זמן נאות לפני שתתחיל את NUVIGIL. אם משתמשים ב- NUVIGIL בשילוב עם CPAP, יש צורך בעידוד והערכה תקופתית של תאימות CPAP. הייתה מגמה קלה להפחתת השימוש ב- CPAP לאורך זמן (הפחתה ממוצעת של 18 דקות לחולים שטופלו ב- NUVIGIL והפחתה של 6 דקות לחולים שטופלו פלסבו משימוש בסיסי ממוצע של 6.9 שעות בלילה) ב- NUVIGIL ניסויים.
כללי
למרות שלא הוכח כי NUVIGIL מייצר ליקוי בתפקוד, כל תרופה המשפיעת על מערכת העצבים המרכזית עשויה לשנות יכולות שיפוט, חשיבה או מוטוריקה. יש להיזהר בחולים לגבי הפעלת רכב או מכונות מסוכנות אחרות עד אשר יהיו בטוח באופן סביר שטיפול NUVIGIL לא ישפיע לרעה על יכולתם לעסוק בכך פעילויות.
מערכת לב וכלי דם
NUVIGIL לא נבדק ולא נעשה בו שימוש במידה ניכרת בחולים עם היסטוריה אחרונה של אוטם שריר הלב או תעוקת לב לא יציבה, ויש לטפל בחולים כאלה בזהירות.
במחקרים קליניים שנערכו על PROVIGIL, סימנים ותסמינים הכוללים כאבים בחזה, דפיקות לב, הפרעה במערכת העיכול ואיסכמיה חולפת. שינויים בגלי T ב- ECG נצפו אצל שלושה נבדקים בשילוב עם צניחת שסתום מיטרלי או חדר שמאל היפרטרופיה. מומלץ להשתמש בטבליות NUVIGIL בחולים עם היסטוריה של יתר לחץ דם שמאל או ב חולים עם צניחת שסתום מיטרלי שחוו את תסמונת צניחת המסתם המיטרלי בעת שקיבלו בעבר מערכת העצבים המרכזית ממריצים. הסימנים לתסמונת צניחת המסתם המיטרלי כוללים אך לא מוגבלים לשינויי א.ק.ג איסכמיים, כאבי חזה או הפרעות קצב. אם מתרחשת הופעה חדשה של אחד מהתסמינים הללו, שקול הערכת לב.
ניטור לחץ דם במחקרים מבוקרים לטווח הקצר (3 חודשים) הראו רק עלייה קטנה בממוצע במערכת הסיסטולית הממוצע לחץ דם דיאסטולי בקרב חולים שקיבלו NUVIGIL בהשוואה לפלסבו (1.2 עד 4.3 מ"מ כספית הניסוי השונה קבוצות). היה גם שיעור מעט יותר גדול של חולים ב- NUVIGIL שזקוק לשימוש חדש או מוגבר בתרופות נגד יתר לחץ דם (2.9%) בהשוואה לחולים עם פלסבו (1.8%). מעקב מוגבר אחר לחץ הדם עשוי להתאים לחולים ב- NUVIGIL.
חולים המשתמשים באמצעי מניעה סטרואידים
היעילות של אמצעי מניעה סטרואידים עשויה להיות מופחתת בשימוש עם NUVIGIL ובמשך חודש לאחר הפסקת הטיפול (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות). מומלצות שיטות אמצעי מניעה חלופיות או משולבות למטופלים ב- NUVIGIL ובמשך חודש לאחר הפסקת הטיפול ב- NUVIGIL.
חולים המשתמשים בסיקלוספורין
רמות הדם של ציקלוספורין עשויות להיות מופחתות בשימוש עם NUVIGIL (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות). יש לקחת בחשבון מעקב אחר ריכוזי ציקלוספורין במחזור והתאמת מינון מתאימה לציקלוספורין כאשר משתמשים בתרופות אלה במקביל.
חולים עם ליקוי כבד קשה
בחולים עם ליקוי כבד קשה, עם או בלי שחמת (ראה פרמקולוגיה קלינית) יש לתת NUVIGIL במינון מופחת (ראה מינון ומינהל).
חולים עם ליקוי כבד קשה
קיים מידע לא מספיק לקביעת בטיחות ויעילות המינון בחולים עם לקות כליות קשה (לפרמקוקינטיקה בליקוי כליות, ראה פרמקולוגיה קלינית).
מטופלים מבוגרים
בחולים קשישים, עלול להפחית את חיסול הארמודפיניל והמטבוליטים שלו כתוצאה מהזדקנות. לכן יש לקחת בחשבון שימוש במינונים נמוכים יותר באוכלוסייה זו (ראה פרמקולוגיה קלינית ו מינון ומינהל).
מידע לחולים
מומלץ לרופאים לדון בסוגיות הבאות עם מטופלים שעבורם הם רושמים את NUVIGIL.
NUVIGIL מיועד למטופלים הסובלים מישנוניות לא תקינה. הוכח כי NUVIGIL משפר, אך לא מבטל, נטייה חריגה זו להירדם. לפיכך, על חולים לא לשנות את התנהגותם הקודמת בכל הקשור לפעילויות שעלולות להיות מסוכנות (למשל נהיגה, הפעלת מכונות) או אחר פעילויות הדורשות רמות ערות מתאימות, עד ובמידה והוכח כי הטיפול ב- NUVIGIL מייצר רמות של ערות המאפשרות כאלה פעילויות. יש ליידע את המטופלים כי NUVIGIL אינו תחליף לשינה.
יש ליידע את המטופלים שעשוי להיות קריטי שהם ימשיכו לנקוט בטיפולים שנקבעו בעבר (למשל, חולים עם OSAHS המקבלים CPAP צריכים להמשיך לעשות זאת).
יש ליידע את המטופלים על הזמינות של עלון מידע על המטופלים, ויש להדריך אותם לקרוא את העלון לפני נטילת NUVIGIL. עיין במידע על המטופלים בסוף תיוג זה לגבי טקסט העלון המופיע לחולים.
יש להמליץ לחולים לפנות לרופא שלהם אם הם חווים פריחה, דיכאון, חרדה או סימני פסיכוזה או מאניה.
הריון
יש לייעץ לחולים להודיע לרופא שלהם אם הם נכנסים להיריון או מתכוונים להיכנס להריון במהלך הטיפול. יש להיזהר בחולים באשר לסיכון הגובר להריון בפוטנציאל בעת שימוש באמצעי מניעה סטרואידים (כולל מחסן או השתלה) אמצעי מניעה) עם NUVIGIL ובמשך חודש לאחר הפסקת הטיפול (ראה סרטן, מוטגנזה, ליקוי בפוריות ו הריון).
סיעוד
יש לייעץ לחולים להודיע לרופא שלהם אם הם מניקים תינוק.
תרופות במקביל
יש לייעץ לחולים ליידע את הרופא שלהם אם הם לוקחים או מתכננים ליטול כל אחד מהם תרופות מרשם או ללא מרשם, בגלל פוטנציאל האינטראקציות בין NUVIGIL ל- תרופות אחרות.
אלכוהול
יש ליידע את המטופלים כי השימוש ב- NUVIGIL בשילוב עם אלכוהול לא נחקר. יש ליידע את המטופלים כי זה נכון להימנע מאלכוהול בזמן נטילת NUVIGIL.
תגובות אלרגיות
יש להמליץ לחולים להפסיק ליטול NUVIGIL ולהודיע לרופא שלהם אם הם מפתחים פריחה, כוורות, פצעים בפה, שלפוחיות, עור מתקלף, בעיות בליעה או נשימה או אלרגיה קשורה תופעה.
אינטראקציות סמים
אינטראקציות פוטנציאליות עם תרופות המעכבות, גורמות או מטבילות את המטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 איזינוזימים ואנזימים כבדים אחרים.
בשל מעורבותם החלקית של אנזימי CYP3A בחיסול מטבולי של ארמודאפיניל, מתן מתן תרופות מעורבות חזקות של CYP3A4 / 5 (למשל, קרבמזפין, פנובארביטל, ריפאמפין) או מעכבי CYP3A4 / 5 (למשל קטוקונזול, אריתרומיצין) עשויים לשנות את רמות הפלזמה של armodafinil.
הפוטנציאל של NUVIGIL לשינוי מטבוליזם של תרופות אחרות על ידי אינדוקציה או עיכוב אנזים
תרופות שמטבוליות על ידי CYP1A2: נתונים במבחנה הוכיחו כי ארמודאפיניל מראה תגובה אינדוקטיבית חלשה ל- CYP1A2 ואולי גם ל- CYP3A פעילויות באופן קשור לריכוז והוכיחו שפעילות CYP2C19 מעוכבת בצורה הפיכה על ידי armodafinil. עם זאת, ההשפעה על פעילות CYP1A2 לא נצפתה קלינית במחקר אינטראקציה שנערכה עם קפאין (ראה פרמקולוגיה קלינית, פרמקוקינטיקה, אינטראקציות בין תרופות).
תרופות שמטבוליות על ידי CYP3A4 / 5 (למשל ציקלוספורין, אתניל אסטרדיול, מידאזולם וטריאזולם): מתן כרוני של NUVIGIL הביא להשראה מתונה של פעילות CYP3A. מכאן, היעילות של תרופות המהוות מצע לאנזימים CYP3A (למשל ציקלוספורין, אתניל אסטרדיול, מידאזולם וטריאזולם) עשויים להיות מופחתים לאחר תחילת הטיפול במקביל NUVIGIL. ירידה של 32% בחשיפה מערכתית של midazolam דרך הפה נצפתה במקביל למתן ארמודאפיניל עם Midazolam. יתכן שתידרש התאמת מינון (ראה פרמקולוגיה קלינית, פרמקוקינטיקה, אינטראקציות בין תרופות). השפעות מסוג זה (ריכוז מופחת) נצפו גם לאחר מתן מקביל של מודאפיניל עם ציקלוספורין, אתניל אסטרדיול וטריאזולם.
תרופות שמטבוליות על ידי CYP2C19 (למשל אומפרזול, דיאאזפאם, פניטואין ופרופראנולול): מתן NUVIGIL הביא לעכבה מתונה של פעילות CYP2C19. לפיכך, יתכן שתידרש הפחתת מינון בכמה תרופות המהוות מצע של CYP2C19 (למשל פניטואין, דיאזפאם ופרופראנולול, אומפרזול וקלומיפרמין) בעת השימוש במקביל ל- NUVIGIL. עלייה של 40% בחשיפה נצפתה לאחר מתן מקביל של ארמודאפיניל עם אומפרזול. (ראה פרמקולוגיה קלינית, פרמקוקינטיקה, אינטראקציות בין תרופות).
אינטראקציות עם מערכת העצבים המרכזיתסמים
נתונים ספציפיים לפוטנציאל אינטראקציה בין תרופות לארמודיפניל עם תרופות פעילות CNS לא קיימים. עם זאת, המידע הזמין להלן בין אינטראקציות בין תרופות למודאפיניל אמור להיות תקף על ארמודאפיניל (ראה תיאור ו פרמקולוגיה קלינית).
מתן מקביל של מודאפיניל עם מתילפנידאט או דסטסטרומפטמין לא הביאו לשינויים משמעותיים ב פרופיל פרמקוקינטטי של מודאפיניל או ממריץ, למרות שספיגת המודאפיניל התעכבה במשך כ שעה.
מודאפיניל או קלומיפרמין במקביל לא שינו את פרופיל ה- PK של אף אחת מהתרופות; עם זאת דווח על מקרה אחד של עלייה ברמות קלומיפרמין והמטבוליט הפעיל שלו, דתמתיל קלומיפרמין, בחולה עם נרקולפסיה במהלך הטיפול במודאפיניל.
נתונים ספציפיים לפוטנציאל אינטראקציה בין תרופות בין ארודאפיניל או מודאפיניל עם מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAO) אינם זמינים. לכן יש להיזהר בעת מתן מעכבי MAO ו- NUVIGIL במקביל.
אינטראקציות עם תרופות אחרות
נתונים ספציפיים לפוטנציאל אינטראקציה בין תרופות לארמודיפניל לתרופות אחרות אינן זמינות. עם זאת, המידע הזמין להלן בין אינטראקציות בין תרופות למודאפיניל צריך להיות תקף על ארמודאפיניל.
ורפרין - מתן מקביל של מודאפיניל עם קומדין לא הביא לשינויים משמעותיים בפרופילים הפרמקוקינטיים של R- ו- S-warfarin. עם זאת, מכיוון שרק מנה בודדת של קומדין נבדקה במחקר זה, לא ניתן לשלול אינטראקציה פרמקודינמית. לפיכך, יש לשקול פיקוח תכוף יותר על זמני פרוטרומבין / INR בכל פעם שמתן NUVIGIL יחד עם קומדין.
קרצינוגנזה, מוטגנזה, לקות פוריות
קרצינוגנזה
מחקרי סרטן לא נערכו עם ארמודאפיניל בלבד. בוצעו מחקרי סרטן שבהם הוענק מודאפיניל בתזונה לעכברים במשך 78 שבועות ולחולדות במשך 104 שבועות במינונים של 6, 30 ו- 60 מ"ג / ק"ג ליום. המינון הגבוה ביותר שנבדק מייצג פי 1.5 (עכבר) או פי 3 (עכברוש) יותר מהמינון היומי המומלץ לאדם מבוגר של מודאפיניל (200 מ"ג) על בסיס מ"ג למ"ר. במחקר זה לא נמצאו עדויות לטומוליגנזה הקשורה למתן מודאפיניל. עם זאת, מכיוון שמחקר העכברים השתמש במינון גבוה ודי שאינו מייצג מינון נסבל מקסימלי, נערך מחקר סרטן שלאחר מכן ב- Tg. עכבר מהונדס AC. מינונים שהוערכו ב- Tg. מבחני AC היו 125, 250 ו- 500 מ"ג / ק"ג ליום, ניתנו באופן דרמטי. לא היו עדויות לטומביגניות הקשורות למתן מודאפיניל; עם זאת, יתכן כי מודל עור זה אינו יכול להעריך את הפוטנציאל המסרטן של תרופה הניתנת דרך הפה בצורה מספקת.
מוטגנזה
Armodafinil הוערך במבחן מוטציה הפוכה בקטריאלית במבחנה ובניתוח סטייה כרומוזומלית של יונקים במבחנה בלימפוציטים אנושיים. Armodafinil היה שלילי במבחנים אלה, הן בהיעדר והן בנוכחות הפעלה מטבולית.
מודאפיניל לא הוכיח שום עדות לפוטנציאל מוטגני או קלסטוגני בסדרה של מבחנה (כלומר בדיקת מוטציה הפוכה של חיידקים, ניסוי לימפומה של עכבר tk, סטייה כרומוזומלית מבחני לימפוציטים אנושיים, מבחני טרנספורמציה של תאים בתאי עוברי עכבר BALB / 3T3) מבחנים בהיעדר או נוכחות של הפעלה מטבולית, או in vivo (מיקרו-גרעין מוח עצם עכבר) מבחנים. Modafinil היה גם שלילי במבחן סינתזת ה- DNA הלא מתוכנן בהפטוציטים של חולדה.
פגיעה בפוריות
מחקר פוריות והתפתחות עוברית מוקדמת (להשתלה) לא נערך עם ארמודאפיניל בלבד.
מתן דרך הפה של מודאפיניל (מינונים של עד 480 מ"ג / ק"ג / יום) לחולדות זכריות ונקביות לפני ולאורך כל הדרך ההזדווגות, והמשך הנקבות לאורך יום 7 של ההיריון הניב עלייה בזמן להזדווג ברמה הגבוהה ביותר מנה; לא נצפו כל השפעות על פרמטרים אחרים של פריון או רבייה. המינון ללא השפעה של 240 מ"ג / ק"ג / יום נקשר לחשיפה למודאפיניל בפלזמה (AUC) בערך זהה לזה שבבני אדם במינון המומלץ של 200 מ"ג.
הריון
הריון קטגוריה ג.
במחקרים שנערכו בחולדות (ארמודאפיניל, מודאפיניל) וארנבים (מודאפיניל) נצפתה רעילות התפתחותית בחשיפות רלוונטיות קלינית.
מתן דרך הפה של ארמודאפיניל (60, 200 או 600 מ"ג / ק"ג / יום) לחולדות בהריון לאורך כל תקופת האורגנוגנזה הביא לעלייה התרחשויות של וריאציות של ויסקרה ושלד עוברית במינון הביניים או יותר וירידות במשקל גוף העובר בגובה הגבוה ביותר מנה. המינון ללא השפעה לרעלת רעילות התפתחותית עוברית חולדה נקשר לארמודיפיניל בפלסמה חשיפה (AUC) בערך פי 0,03 מה- AUC אצל בני אדם במינון היומי המומלץ המקסימלי של 250 מ"ג.
מודאפיניל (50, 100 או 200 מ"ג / ק"ג / יום) הניתן דרך הפה לחולדות בהריון לאורך כל תקופת האורגנוגנזה שנגרמה, בהיעדר רעילות אימהית, עלייה בספיחת העיכול ושכיחות מוגברת של וריאציות של הקרביים והשלד בצאצאים בגובה הגבוה ביותר מנה. המינון הגבוה ללא השפעה לרעילות התפתחותית עוברית של חולדה נקשר לפלזמה חשיפה למודאפיניל בערך פי פי ה- AUC אצל בני אדם במינון היומי המומלץ (RHD) של 200 מ"ג. עם זאת, במחקר שנערך לאחר מכן עד 480 מ"ג / ק"ג / יום (חשיפה למודאפיניל בפלסמה בערך פי 2 מה AUC בבני אדם ב- RHD) לא נצפו השפעות שליליות על התפתחות עוברית.
Modafinil ניתנת דרך הפה לארנבות בהריון לאורך כל תקופת האורגנוגנזה במינונים של עד 100 מ"ג / ק"ג ליום (AUC פלזמה modafinil בערך שווה בערך ל- AUC בבני אדם ב- RHD) לא הייתה השפעה על עוברים עובריים התפתחות; עם זאת, המינונים ששימשו היו נמוכים מכדי להעריך כראוי את השפעות המודאפיניל על התפתחות עוברית. במחקר אחר רעילות התפתחותית שבדק בהערכת מינונים של 45, 90 ו- 180 מ"ג / ק"ג / יום בהריון הארנבים, המקרים של שינויים מבניים בעובר ומוות עוברי הוגברו באופן הגבוה ביותר מנה. המינון הגבוה ביותר ללא השפעה לרעילות התפתחותית היה קשור ל- AUC modafinil בפלזמה בערך שווה ל- AUC בבני אדם ב- RHD.
מתן Modafinil לחולדות לאורך ההיריון וההנקה במינונים דרך הפה של עד 200 מ"ג / ק"ג ליום הביא לירידה כדאיות בצאצאים במינונים העולים על 20 מ"ג / ק"ג / יום (AU-plasmodafinil פלזמה בערך פי 0.1 מה AUC בבני אדם RHD). אצל צאצאים ששרדו לא נצפו השפעות על פרמטרים התפתחותיים ונוירובי התנהגותיים לאחר הלידה.
אין מחקרים נאותים ומבוקרים היטב על ארמודפיניל או מודאפיניל בקרב נשים הרות. דווח על שני מקרים של פיגור בצמיחה תוך רחמית ואחד המקרים של הפלה ספונטנית בשיתוף עם ארמודאפיניל ומודאפיניל. למרות שהפרמקולוגיה של ארמודאפיניל אינה זהה לזו של האמינים הסימפתומימטיים, היא כן חולקת כמה תכונות פרמקולוגיות עם סוג זה. חלק מתרופות אלה נקשרו פיגור גדילה תוך רחמי והפלות ספונטניות. לא ידוע אם המקרים המדווחים על ארמודאפיניל קשורים לתרופות.
יש להשתמש בארמודאפיניל או מודאפיניל במהלך ההיריון רק אם התועלת הפוטנציאלית מצדיקה את הסיכון הפוטנציאלי לעובר.
עבודה ומשלוח
לא נבדקה שיטתית את השפעתו של ארמודאפיניל על לידה ולידה בבני אדם.
אמהות סיעודיות
לא ידוע אם ארמודפיניל או המטבוליטים שלו מופרשים בחלב אנושי. מכיוון שתרופות רבות מופרשות בחלב אנושי, יש לנקוט בזהירות כאשר טבליות NUVIGIL ניתנות לאישה מניקה.
שימוש בילדים
בטיחות ויעילות השימוש בארמדאפיניל בקרב אנשים מתחת לגיל 17 שנים לא נקבע. פריחה קשה נצפתה בקרב ילדים שקיבלו מודאפיניל
שימוש בגרטטרי
בטיחות ויעילות אצל אנשים מעל גיל 65 לא נקבעה.
חלק עליון
תגובות שליליות
הערכת Armodafinil הינה בטיחותית אצל למעלה מ 1100 חולים עם ישנוניות יתר הקשורה בהפרעות ראשוניות בשינה וערות. בניסויים קליניים נמצא כי NUVIGIL נסבל היטב בדרך כלל ורוב החוויות השליליות היו קלות עד בינוניות.
במחקרים הקליניים מבוקרי פלסבו, תופעות הלוואי הנפוצות ביותר נצפו (â% 5 ¥) הקשורים לשימוש של NUVIGIL שהופיעו בתדירות גבוהה יותר מאשר אצל החולים שטופלו בפלצבו היו כאבי ראש, בחילה, סחרחורת, נדודי שינה. פרופיל תופעות הלוואי היה דומה בכל המחקרים.
במחקרים הקליניים מבוקרי פלסבו, 44 מתוך 645 החולים (7%) שקיבלו NUVIGIL הופסקו עקב ניסיון שלילי בהשוואה ל -16 מתוך 445 (4%) מהמטופלים שקיבלו פלצבו. הסיבה השכיחה ביותר להפסקת הטיפול הייתה כאב ראש (1%).
שכיחות בניסויים מבוקרים
הטבלה הבאה (טבלה 3) מציגה את ההתנסויות השליליות שהתרחשו בשיעור של 1% ומעלה והיו יותר שכיחה בקרב חולים שטופלו ב- NUVIGIL מאשר בקרב חולים בקבוצת פלצבו במחקרים הקליניים מבוקרי פלצבו.
על המרשם להיות מודע לכך שלא ניתן להשתמש בתמונות המפורטות להלן כדי לחזות את תדירות ההתנסויות השליליות ב- מהלך של תרגול רפואי רגיל, בו מאפייני המטופל וגורמים אחרים עשויים להיות שונים מאלו המתרחשים במהלך הקליני לימודים. באופן דומה, לא ניתן להשוות באופן ישיר את התדרים שצוינו עם נתונים שהתקבלו מחקירות קליניות אחרות הכוללות טיפולים, שימושים או חוקרים שונים. עם זאת, סקירת תדרים אלה מספקת למרשמים בסיס לאמוד את התרומה היחסית של גורמים תרופתיים ושאינם תרופתיים לשכיחות תופעות לוואי באוכלוסיה שנחקרה.
| מערכת איברים מערכת מונח מועדף על ידי MedDRA |
נויוויגיל (אחוז, N = 645) |
תרופת דמה (אחוז, N = 445) |
ª ארבעה מחקרים קליניים מבוקרים פלסבו מבוקרים פלסטבו ב- SWSD, OSAHS ונרקולפסיה; השכיחות מעוגלת לאחוז השלם הקרוב ביותר. כלולים רק את האירועים שבהם שכיחות Nuvigil גדולה מזו של פלצבו. | ||
| הפרעות לב | ||
| דפיקות לב | 2 | 1 |
| הפרעות במערכת העיכול | ||
| בחילה | 7 | 3 |
| שלשול | 4 | 2 |
| פה יבש | 4 | 1 |
| בעיות בעיכול | 2 | 0 |
| כאבי בטן עליונים | 2 | 1 |
| עצירות | 1 | 0 |
| הקאות | 1 | 0 |
| שרפרפים רופפים | 1 | 0 |
| הפרעות כלליות ותנאי אתר ניהול | ||
| עייפות | 2 | 1 |
| צמא | 1 | 0 |
| מחלת דלקת שפעת | 1 | 0 |
| כאב | 1 | 0 |
| פיירקסיה | 1 | 0 |
| הפרעות במערכת החיסון | ||
| אלרגיה עונתית | 1 | 0 |
| חקירות | ||
| גמא-גלוטאמיל-טראנספרזה גדל | 1 | 0 |
| דופק עלה | 1 | 0 |
| מטבוליזם והפרעות תזונה | ||
| אנורקסיה | 1 | 0 |
| תיאבון מופחת | 1 | 0 |
| הפרעות במערכת העצבים | ||
| כאב ראש | 17 | 9 |
| סחרחורת | 5 | 2 |
| הפרעה בתשומת לב | 1 | 0 |
| רעד | 1 | 0 |
| מיגרנה | 1 | 0 |
| פרסטיה | 1 | 0 |
| הפרעות פסיכיאטריות | ||
| נדודי שינה | 5 | 1 |
| חרדה | 4 | 1 |
| דיכאון | 2 | 0 |
| תסיסה | 1 | 0 |
| עצבנות | 1 | 0 |
| מצב רוח מדוכא | 1 | 0 |
| הפרעות כלייתיות ושתן | ||
| פוליאוריה | 1 | 0 |
| הפרעות בדרכי הנשימה, Thoracic ו- Mediastinal | ||
| דיספנה | 1 | 0 |
| הפרעות רקמות עור ותת עור | ||
| פריחה | 2 | 0 |
| צור קשר עם דרמטיטיס | 1 | 0 |
| הזעת יתר | 1 | 0 |
תלות במינון של תופעות לוואי
במחקרים הקליניים מבוקרי פלסבו שהשוו מינונים של 150 מ"ג ליום ו -250 מ"ג ליום של Nuvigil ופלצבו. תופעות הלוואי היחידות שנראו קשורות במינון היו כאב ראש, פריחה, דיכאון, יובש בפה, נדודי שינה, בחילה.
ª ארבעה מחקרים קליניים מבוקרים פלסבו מבוקרים פלסבו ב- SWSD, OSAHS ונרקולפסיה. | ||||
| מערכת איברים מערכת מונח מועדף על ידי MedDRA |
נויוויגיל 250 מ"ג (אחוז, N = 198) |
נויוויגיל 150 מ"ג (אחוז, N = 447) |
נויוויגיל משולב (אחוז, N = 645) |
תרופת דמה (אחוז, N = 445) |
|---|---|---|---|---|
| הפרעות במערכת העיכול | ||||
| בחילה | 9 | 6 | 7 | 3 |
| פה יבש | 7 | 2 | 4 | <1 |
| הפרעות במערכת העצבים | ||||
| כאב ראש | 23 | 14 | 17 | 9 |
| הפרעות פסיכיאטריות | ||||
| נדודי שינה | 6 | 4 | 5 | 1 |
| דיכאון | 3 | 1 | 2 | <1 |
| הפרעות רקמות עור ותת עור | ||||
| פריחה | 4 | 1 | 2 | <1 |
שינויים חיוניים בסימן חיוני
היו עלויות קטנות, אך עקביות, בערכים הממוצעים של לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי ממוצע במחקרים מבוקרים (ראה אמצעי זהירות). הייתה עלייה קטנה אך עקבית בממוצע הדופק על פני פלצבו במחקרים מבוקרים. עלייה זו השתנתה בין 0.9 ל -3.5 BPM.
שינויים במעבדה
במחקרים נערכו מעקב אחר פרמטרים של כימיה קלינית, המטולוגיה ושתן. רמות פלזמה ממוצעות של gamma glutamyltransferase (GGT) ופוספטאז אלקליין (AP) נמצאו גבוהות יותר לאחר מתן NUVIGIL, אך לא פלצבו. עם זאת, מעטים מהנבדקים היו בעלי העלאות GGT או AP מחוץ לטווח הרגיל. לא נמצאו הבדלים באמינו-טרנספרזה אלנין, aminotransferase אספרטט, חלבון מוחלט, אלבומין, או בילירובין מוחלט, למרות שהיו מקרים נדירים של העלאות מבודדות של AST ו / או ALT. מקרה בודד של לבלב חזה קל נצפה לאחר 35 יום של טיפול ונפתר עם הפסקת התרופה. במחקרים קליניים נצפתה ירידה ממוצעת קטנה מתחילת המוצא בחומצת שתן בסרום בהשוואה לפלסבו. המשמעות הקלינית של ממצא זה אינה ידועה.
שינויים בא.ק.ג.
לא ניתן היה לייחס דפוס של חריגות א.ק.ג למתן NUVIGIL במחקרים קליניים מבוקרים פלסבו.
חלק עליון
שימוש בסמים ותלות
כיתת חומר מבוקר
ארמודאפיניל (NUVIGIL) הוא חומר מבוקר בתוספת IV.
פוטנציאל לרעה לרעה ותלות
למרות שפוטנציאל ההתעללות של ארמודאפיניל לא נחקר באופן ספציפי, סביר להניח כי פוטנציאל ההתעללות שלו דומה לזה של מודאפיניל (PROVIGIL). אצל בני אדם, modafinil מייצר השפעות פסיכו-אקטיביות ואופוריות, שינויים במצב הרוח, התפיסה, החשיבה והרגשות האופייניים לממריצים אחרים של מערכת העצבים המרכזית. במחקרי כריכה חוץ גופית, מודאפיניל נקשר לאתר הספיגה המחודשת של הדופמין וגורם לעלייה בדופמין החוץ תאי, אך לא עלייה בשחרור הדופמין. מודאפיניל מחזק, כפי שמעיד הממשל העצמי שלו בקופים שהוכשרו בעבר לניהול עצמי של קוקאין. בחלק מהמחקרים, הבחנה מודאפיניל באופן חלקי גם כמעורר גירוי. על רופאים לעקוב מקרוב אחר חולים, במיוחד אנשים עם היסטוריה של תרופות ו / או ממריצים (למשל, מתילפנידאט, אמפטמין או קוקאין). יש להקפיד על חולים בסימנים של שימוש לרעה או שימוש לרעה (למשל, הגדלת מינונים או התנהגות מחפשת תרופות).
פוטנציאל ההתעללות של מודאפיניל (200, 400 ו 800 מ"ג) הוערך ביחס למתילפנידאט (45 ו -90 מ"ג) במחקר אשפוז בקרב אנשים שחוו סמים של שימוש לרעה. תוצאות ממחקר קליני זה הראו שמודאפיניל ייצר השפעות ותחושות פסיכואקטיביות ואופוריות המתאימות לתמריצים אחרים המתוכננים ב- CNS (מתילפנידאט).
חלק עליון
מנת יתר
חוויה אנושית
במחקרים הקליניים של NUVIGIL לא דווח על מנת יתר. תסמינים של מנת יתר של NUVIGIL עשויים להיות דומים לאלה של מודאפיניל. מינון יתר בניסויים קליניים של modafinil כלל עירור או תסיסה, נדודי שינה והעלאות קלות או בינוניות בפרמטרים המודינמיים. מניסיון שלאחר השיווק עם מודאפיניל, לא דווח על מינון יתר קטלני הכולל מודאפיניל בלבד (מינונים של עד 12 גרם). מינון יתר הכולל תרופות מרובות, כולל מודאפיניל, הביאו לתוצאות קטלניות. תסמינים הנלווים לרוב מנת יתר של modafinil, לבד או בשילוב עם תרופות אחרות, כללו; נדודי שינה; תסמינים של מערכת העצבים המרכזית כמו אי שקט, חוסר התמצאות, בלבול, עירור והזיות; שינויי עיכול כמו בחילה ושלשול; ושינויים קרדיווסקולריים כמו טכיקרדיה, ברדיקרדיה, יתר לחץ דם וכאבים בחזה.
ניהול מינון יתר
לא קיימת שום תרופה ספציפית להשפעות הרעילות של מנת יתר של NUVIGIL. יש לנהל מנת יתר שכזו בעיקר בטיפול תומך, כולל ניטור לב וכלי דם. אם אין התוויות נגד, יש לקחת בחשבון את התסמונת המושרה או שטיפת קיבה. אין נתונים המצביעים על התועלת של דיאליזה או החמצת שתן או אלקליניזציה בשיפור חיסול התרופות. על הרופא לשקול לפנות למרכז לבקרת רעל כדי לקבל ייעוץ לטיפול במינון יתר כלשהו.
חלק עליון
מינון ומינהל
דום נשימה בשינה חסימתית / תסמונת היפופנה (OSAHS) ונרקולפסיה
המינון המומלץ של NUVIGIL לחולים עם OSAHS או נרקולפסיה הוא 150 מ"ג או 250 מ"ג שניתנו כמנה יחידה בבוקר. בחולים עם OSAHS, נסבל היטב מינון של עד 250 מ"ג ליום, שניתנו כמינון יחיד, אך שם אין הוכחה עקבית לכך שמינון זה מעניק תועלת נוספת מעבר למינון של 150 מ"ג ליום (ראה פרמקולוגיה קלינית ו ניסויים קליניים).
הפרעת שינה בשינוי עבודה (SWSD)
המינון המומלץ של NUVIGIL לחולים עם SWSD הוא 150 מ"ג שניתנו מדי יום כשעה לפני תחילת משמרת העבודה.
יש לשקול התאמת מינון לתרופות במקביל המהוות מצעים ל- CYP3A4 / 5, כמו אמצעי מניעה סטרואידים, טריאזולם וציקלוספורין (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות).
תרופות שמודלות במידה רבה באמצעות חילוף חומרים CYP2C19, כמו דיאזפאם, פרופרנולול ופניטין, עשויים להיות חיסול ממושך לאחר מתן טיפול משותף עם NUVIGIL ועשוי לדרוש הפחתת מינון ומעקב אחר רעילות (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות).
בחולים עם ליקוי כבד קשה לתת NUVIGIL במינון מופחת (ראה פרמקולוגיה קלינית ו אמצעי זהירות).
קיים מידע לא מספיק לקביעת בטיחות ויעילות המינון בחולים עם לקות כליות קשה (ראה פרמקולוגיה קלינית ו אמצעי זהירות).
בחולים קשישים, עלול להפחית את חיסול הארמודפיניל והמטבוליטים שלו כתוצאה מהזדקנות. לכן יש לקחת בחשבון שימוש במינונים נמוכים יותר באוכלוסייה זו (ראה פרמקולוגיה קלינית ו אמצעי זהירות).
חלק עליון
כיצד מסופק / אחסון וטיפול
נויוויגיל® טבליות (ארמודאפיניל) [C-IV]
50 מ"ג: כל טבליה עגולה, לבנה-לבן-לבן מובלטת 
מצד אחד ו- "205" מצד שני.
NDC 63459-205-60 - בקבוקי 60
150 מ"ג: כל טבליה סגלגלה, לבן עד לבן-לבן מובלטת מצד אחד ו- "215" מצד שני.
NDC 63459-215-60 - בקבוקי 60
250 מ"ג: כל טבליה סגלגלה, לבנה-לבן-לבן מובלטת מצד אחד ו- "225" מצד שני.
NDC 63459-225-60 - בקבוקי 60
יש לאחסן בטמפרטורה של 20 - 25 מעלות צלזיוס.
מיוצר עבור:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA, 19355
עודכן לאחרונה ב- 02/2010
דף מידע על נוביגיל מטופלים (באנגלית פשוטה)
מידע מפורט על סימנים, תסמינים, גורמים, טיפולים בהפרעות שינה
המידע במונוגרפיה זו אינו מיועד לכסות את כל השימושים, ההוראות, אמצעי הזהירות, האינטראקציות התרופתיות או ההשפעות השליליות האפשריות. מידע זה הכללי ואינו מיועד לייעוץ רפואי ספציפי. אם יש לך שאלות לגבי התרופות שאתה נוטל או שאתה מעוניין במידע נוסף, פנה לרופא, לרוקח או לאחות.
בחזרה ל:
~ כל המאמרים בנושא הפרעות שינה
