נמנדה: תרופת אלצהיימר
נמנדה היא תרופה המשמשת לטיפול במחלות אלצהיימר. מידע מפורט על השימוש, המינון, תופעות הלוואי של נמנדה.
שם מותג: נמנדה
שם כללי: Memantine hydrochloride
נמנדה (memantine hydrochloride) היא תרופות המשמשות לטיפול במחלות אלצהיימר. מידע מפורט על השימושים, המינון ותופעות הלוואי של נמנדה להלן.
תוכן:
תיאור
פרמקולוגיה
אינדיקציות ושימוש
התוויות נגד
אמצעי זהירות
אינטראקציות סמים
תגובות שליליות
מנת יתר
מינון
מסופק
הוראות למטופל
מידע על מטופלי Namenda (באנגלית פשוטה)
תיאור
Namenda® (memantine hydrochloride) הוא אנטגוניסט קולטן פעילה דרך הפה. השם הכימי של memantine hydrochloride הוא 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride עם הנוסחה המבנית הבאה:
מקור: מעבדות יער, מפיץ ארה"ב או נמנדה.
הנוסחה המולקולרית היא C 12 H 21 N · HCl והמשקל המולקולרי הוא 215.76.
Memantine HCl מופיע כאבקה לבנה עדינה-לבנה והיא מסיסה במים. נמנדה זמינה כטבליות או כפתרון דרך הפה. נמנדה זמינה למתן דרך הפה כטבליות מצופות סרטים בצורת קפסולה המכילות 5 מ"ג ו -10 מ"ג ממנטין הידרוכלוריד. הטבליות מכילות גם את המרכיבים הלא פעילים הבאים: תאית מיקרו-גבישית, מונוהידראט לקטוז, סיליקון דו-חמצני קולקטי, טלק ומגנזיום סטארט. בנוסף המרכיבים הלא פעילים הבאים קיימים גם כמרכיבים של מעיל הסרט: היפרומלוזה, טריאצטין, טיטניום דו חמצני, FD&C צהוב # 6 וכחול FD&C כחול 2 (טבליות 5 מ"ג), תחמוצת ברזל שחורה (טבליות 10 מ"ג). תמיסה אוראלית של נמנדה מכילה memantine hydrochloride בעוצמה השווה ל 2 מ"ג של memantine hydrochloride בכל מ"ל. הפתרון האוראלי מכיל גם את המרכיבים הלא פעילים הבאים: תמיסת סורביטול (70%), מתיל פארבן, פרופיל פרבן, פרופילן גליקול, גליצרין, טעם מנטה טבעי # 104, חומצת לימון, נתרן ציטרט ומטהרים מים.
פרמקולוגיה קלינית
מנגנון הפעולה והפרמקודינמיקה
הפעלה מתמדת של קולטני N-methyl-D-aspartate (NMDA) של מערכת העצבים המרכזית על ידי ההשערה של חומצת אמינו מעוררת גלוטמט תורמת לסימפטומטולוגיה של מחלת אלצהיימר. מומנטין מוצב להפעיל את השפעתו הטיפולית באמצעות פעולתו כזיקה נמוכה עד בינונית אנטגוניסט קולטני NMDA בלתי-תחרותי (הנקי-תחרותי) הנקשר באופן עדיף לרצפטורים המופעלים על-ידי הקולטן ערוצי קטיון. אין שום עדות לכך שממנטין מונע או מאט את התנוונות העצבים בחולים עם מחלת אלצהיימר.
ממנטין הראה זיקה נמוכה עד זניחה לקולטני GABA, benzodiazepine, dopamine, adrenergic, histamine ו- glycine ועבור ערוצי Ca 2+, Na + או K +. Memantine הראה גם השפעות אנטגוניסטיות בקולטן 5HT 3 עם עוצמה דומה לזו של הקולטן ל- NMDA וחסם קולטני אצטילכולין ניקוטיניים עם שישית עד עשירית עוצמה.
מחקרים במבחנה הראו שממנטין אינו משפיע על עיכוב הפיך של אצטילכולינסטרז על ידי דונפזיל, גלנטמין או טקרין.
פרמקוקינטיקה
Memantine נספג היטב לאחר מתן דרך הפה ובעל פרמקוקינטיקה לינארית בטווח המינון הטיפולי. הוא מופרש בעיקר בשתן, ללא שינוי, ויש לו מחצית חיים של חיסול סופני של כ- 60-80 שעות.
קליטה והפצה
לאחר מתן דרך הפה ממנטיין נספג מאוד עם ריכוזי שיא שהושגו בכ 3-7 שעות. למזון אין השפעה על ספיגת הממנטין. נפח ההפצה הממוצע של ממנטין הוא 9-11 ליטר / ק"ג וכריכת החלבון בפלזמה נמוכה (45%).
מטבוליזם וחיסול
Memantine עובר מטבוליזם חלקי של הכבד. כ- 48% מהתרופה המופעלת מופרשת ללא שינוי בשתן; השאר מומר בעיקר לשלושה מטבוליטים קוטביים בעלי קולטן NMDA מינימלי פעילות אנטגוניסטית: צמיד ה- N-גלוקורוניד, ממנטין 6-הידרוקסי ו- 1-ניטרוסו-דימין memantine. סך הכל 74% מהמינון המוענק מופרש כסכום התרופה האבית והצמיד N-גלוקורוניד. מערכת האנזים CYP450 כבד מיקרוסקומלית אינה ממלאת תפקיד משמעותי במטבוליזם של ממנטין. זמן מחצית החיים של חיסול סופני של Memantine הוא בערך 60-80 שעות. פינוי כלייתי כרוך בהפרשת צינורית פעילה המתמתנת על ידי ספיגה חוזרת תלויית pH.
אוכלוסיות מיוחדות
ליקוי כלייתי: הערכת הפרמקוקינטיקה של ממנטין הוערכה לאחר מתן אוראלי בודד של 20 מ"ג ממנטין HCl בשמונה נבדקים עם ליקוי כלייתי קל (אישור קריאטינין, CLcr,> 50 - 80 מ"ל / דקה), 8 נבדקים עם ליקוי כליות בינוני (CLcr 30 - 49 מ"ל / דקה), 7 נבדקים עם ליקוי כלייתי קשה (CLcr 5 - 29 מ"ל / דקה) ו -8 נבדקים בריאים (CLcr> 80 מ"ל / דקה) התאימו ככל האפשר לפי גיל, משקל ומין לנבדקים עם הכליה ליקוי. ממוצע AUC 0- (אינסוף) עלה ב -4%, 60% ו -115% בקרב נבדקים עם ליקוי כליות קל, בינוני וחמור, בהתאמה, בהשוואה לנבדקים בריאים. מחצית החיים לחיסול סופני עלתה בשיעור של 18%, 41% ו -95% בנבדקים עם לקות כליות קלה, בינונית וחמורה, בהתאמה, בהשוואה לנבדקים בריאים.
לא מומלץ לבצע התאמת מינון לחולים עם לקות כליות קלה עד בינונית. יש להפחית את המינון בחולים עם לקות כליות קשה (ראה מינון ומינהל).
קשיש: הפרמקוקינטיקה של נמנדה בנבדקים צעירים וקשישים דומים.
מגדר: לאחר מתן מינון מרובה של נמנדה 20 מ"ג b.i.d., לנשים הייתה חשיפה גבוהה יותר בכ -45% בהשוואה לזכרים, אך לא היה הבדל בחשיפה כאשר נלקח בחשבון משקל הגוף.
אינטראקציות בין תרופות
מצעים של אנזימים מיקרוסומליים: מחקרים חוץ גופיים הראו כי בריכוזים העולים על אלה הקשורים ביעילות, הממנטין אינו גורם לאיזוזימים של ציטוכרום P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 ו- CYP3A4 / 5. בנוסף, מחקרים במבחנה הראו שממנטין מייצר עכבה מינימלית של אנזימים CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 ו- CYP3A4. נתונים אלה מצביעים על כך שלא צפויות להיות אינטראקציות פרמקוקינטיות עם תרופות המטבוליזם על ידי אנזימים אלה.
מעכבי אנזימים מיקרוסומלייםמכיוון שממנטין עובר מטבוליזם מינימלי, כאשר מרבית המינון מופרש ללא שינוי בשתן, אין זה סביר כי אינטראקציה בין ממנטין לתרופות המהוות מעכבי אנזימים CYP450. מתן שיתוף של Namenda עם מעכב AChE Donepezil HCl אינו משפיע על הפרמקוקינטיקה של אף אחד מהתרכובות.
סמים חוסלו באמצעות מנגנוני כליה: מומנטין מחוסל בחלקו על ידי הפרשת צינוריות. מחקרים in vivo הראו כי מינונים מרובים של ההידרוכלורותיאזיד / triamterene המשתן (HCTZ / TA) לא השפיעו על AUC של memantine במצב יציב. Memantine לא השפיע על הזמינות הביולוגית של TA, והקטין את AUC ו- C מקסימום של HCTZ בכ- 20%. מתן מתן תזונה יחד עם התרופה האנטי-היפרגליקמית Glucovance® (glyburide ו- metformin HCl) לא השפיע על הפרמקוקינטיקה של memantine, metformin ו- glyburide. Memantine לא שינה את השפעות הורדת הגלוקוזה בסרום של Glucovance®, מה שמעיד על היעדר אינטראקציה פרמקודינמית.
תרופות שהופכות את השתן לאלקליין: אישור הממנטינה הופחת בכ- 80% בתנאי שתן אלקליין ב pH 8. לפיכך, שינויים בחומציות השתן לכיוון המצב הבסיסי עשויים להוביל להצטברות של התרופה עם עלייה אפשרית בתופעות השליליות. תרופות המייעלות את בסיס השתן (למשל מעכבי פחמימות אנתרזז, נתרן ביקרבונט) היו צפויות להפחית את חיסול הכליות של ממנטין.
תרופות כבולות מאוד לחלבוני פלזמהמכיוון שקשירת חלבון הפלזמה של ממנטין נמוכה (45%), אין זה סביר כי אינטראקציה עם תרופות הקשורות מאוד לחלבוני פלזמה, כגון קומדין ודגוקסין.
ניסויים קליניים
היעילות של נמנדה (ממנטין הידרוכלוריד) כטיפול בחולים עם מחלת אלצהיימר בינונית עד קשה הודגמה בשני אקראיים, מחקרים קליניים מבוקרים פלסבו מבודדים כפול סמיות (מחקרים 1 ו -2) שנערכו בארצות הברית והעריכו את התפקוד הקוגניטיבי וגם את התפקוד היומיומי. הגיל הממוצע של חולים שהשתתפו בשני ניסויים אלה היה 76 עם טווח של 50-93 שנים. כ 66% מהחולים היו נשים ו 91% מהמטופלים היו קווקזים.
מחקר שלישי (מחקר 3), שנערך בלטביה, רשם חולים עם דמנציה קשה, אך לא העריך את התפקוד הקוגניטיבי כנקודת קצה מתוכננת.
מדדי תוצאות תוצאות המחקר: בכל מחקר בארה"ב, היעילות של נמנדה נקבעה בשני מכשירים שנועד להעריך את התפקוד הכללי באמצעות הערכה הקשורה למטפלת, וכלי שמודד קוגניציה. שני המחקרים הראו כי חולי נמנדה חוו שיפור משמעותי בשני המדדים בהשוואה לפלסבו.
תפקוד יום-יומי הוערך בשני המחקרים המשתמשים במחקר השיתופי של אלצהיימר שהשתנה - פעילויות של מלאי חיים יומיומי (ADCS-ADL). ה- ADCS-ADL מורכב מסוללה מקיפה של שאלות ADL המשמשות למדידת היכולות התפקודיות של החולים. כל פריט ADL דורג מהרמה הגבוהה ביותר של ביצועים עצמאיים להפסד מלא. החוקר מבצע את המלאי על ידי ראיון מטפל המטפל בקיא בהתנהגות המטופל. תת-קבוצה של 19 פריטים, כולל דירוג על יכולתו של המטופל לאכול, להתלבש, לרחוץ, טלפון, לנסוע, לקנות, ולביצוע מטלות משק בית אחרות עבר תוקף להערכה של חולים בינוניים עד חמורים דמנציה. זהו ה- ADCS-ADL המותאם, אשר טווח הניקוד שלו הוא 0 עד 54, כאשר הציונים התחתונים מצביעים על ליקוי תפקודי גדול יותר.
היכולת של נמנדה לשפר את הביצועים הקוגניטיביים הוערכה בשני המחקרים עם סוללת ליקוי חמור (SIB), מכשיר רב פריטי אשר עבר תוקף להערכת התפקוד הקוגניטיבי בחולים עם בינוני עד קשה דמנציה. ה- SIB בוחן היבטים נבחרים של ביצועים קוגניטיביים, כולל אלמנטים של תשומת לב, אוריינטציה, שפה, זיכרון, יכולת חזותית-שטחית, בנייה, פרקסיס ואינטראקציה חברתית. טווח הניקוד של SIB הוא בין 0 ל 100, עם ציונים נמוכים יותר המצביעים על ליקוי קוגניטיבי גדול יותר.
מחקר 1 (עשרים ושמונה שבועות מחקר)
במחקר שנמשך 28 שבועות, 252 חולים עם מחלת אלצהיימר סבירה בינונית עד קשה (מאובחנים על ידי DSM-IV ו- NINCDS-ADRDA קריטריונים, עם ציוני בדיקת מצב מיני-נפשי> / = 3 ו-! - = 14 ושלבי סולם הרזיה גלובליים 5-6) הוקצו אקראית ל- Namenda או תרופת דמה. עבור מטופלים אקראיים לנאמנדה, הטיפול התחיל ב 5 מ"ג פעם ביום והוגדל מדי שבוע במינון מחולק של 5 מ"ג ליום במינון של 20 מ"ג ליום (10 מ"ג פעמיים ביום).
השפעות על ה- ADCS-ADL:
איור 1 מראה את משך הזמן לשינוי מתחילת הבסיס בציון ADCS-ADL עבור מטופלים בשתי קבוצות הטיפול שהשלימו את 28 השבועות של המחקר. לאחר 28 שבועות של טיפול, ההבדל הממוצע בציוני שינוי ADCS-ADL בקרב החולים שטופלו בנאמנדה בהשוואה לחולים שקיבלו פלסבו היה 3.4 יחידות. השימוש בניתוח שהתבסס על כל המטופלים ונשא את תצפית המחקר האחרונה שלהם קדימה (ניתוח LOCF), טיפול נמנדה היה עדיף באופן מובהק על פני פלצבו.
איור 1: מהלך הזמן של השינוי ממצב הבסיס בציון ADCS-ADL עבור חולים שהשלימו 28 שבועות של טיפול.
איור 2 מראה את האחוזים המצטברים של חולים מכל אחת מקבוצות הטיפול שהגיעו לפחות לשינוי ב- ADCS-ADL המוצג על ציר ה- X.
העקומות מראות ששני החולים שהוקצו לנאמנדה וגם לפלסבו הם בעלי מגוון רחב של תגובות ובאופן כללי מראים הידרדרות (א שינוי שלילי ב- ADCS-ADL בהשוואה לקו הבסיס), אך סביר יותר שקבוצת נמנדה תראה ירידה קטנה יותר או שיפור. (בתצוגת חלוקה מצטברת, עקומת לטיפול יעיל תועבר לשמאל העקומה ל פלצבו, ואילו טיפול לא יעיל או מזיק יוטמע על גביו או יועבר לימין העקומה תרופת דמה.)
איור 2: אחוז מצטבר של החולים שהשלימו 28 שבועות של טיפול כפול סמיות עם שינויים מוגדרים מתחילת הבסיס בציוני ADCS-ADL.
השפעות על ה- SIB: איור 3 מראה את משך הזמן לשינוי מתחילת הבסיס בציון ה- SIB לשתי קבוצות הטיפול במהלך 28 השבועות של המחקר. לאחר 28 שבועות של טיפול, ההבדל הממוצע בציוני השינוי ב- SIB בקרב החולים שטופלו ב- Namenda בהשוואה לחולים שקיבלו פלסבו היה 5.7 יחידות. באמצעות ניתוח LOCF, הטיפול ב- Namenda היה עדיף באופן מובהק על פני פלצבו.
איור 3: מהלך הזמן של השינוי ממצב הבסיס בציון ה- SIB לחולים שהשלימו 28 שבועות של טיפול.
איור 4 מראה את האחוזים המצטברים של חולים מכל קבוצת טיפולים שהשיגו לפחות את מדד השינוי בציון ה- SIB המוצג על ציר ה- X.
העקומות מראות כי לשני החולים המוקצים לנאמנדה ולפלצבו יש מגוון רחב של תגובות ו בדרך כלל מראים הידרדרות, אך סביר יותר שקבוצת נמנדה תראה ירידה קטנה יותר או שיפור.
איור 4: אחוז מצטבר של החולים שהשלימו 28 שבועות של טיפול כפול סמיות עם שינויים מוגדרים מתחילת הבסיס בציוני SIB.
מחקר 2 (מחקר עשרים וארבעה שבועות) במחקר שנמשך 24 שבועות, 404 חולים עם בינוני עד קשה מחלת אלצהיימר אפשרית (מאובחנת על פי קריטריוני NINCDS-ADRDA, עם בדיקת מצב מיני-מנטאלי ציונים ≥ 5 ו ≤ 14) שטופלו ב Donepezil לפחות 6 חודשים ואילו היו במינון יציב של דונפזיל במשך 3 החודשים האחרונים חולקו באקראי לנאמנדה או פלסבו תוך כדי קבלת הטיפול דונפזיל. עבור מטופלים אקראיים לנאמנדה, הטיפול התחיל ב 5 מ"ג פעם ביום והוגדל מדי שבוע ב 5 מ"ג ביום במנות מחולקות למינון של 20 מ"ג ליום (10 מ"ג פעמיים ביום).
השפעות על ADCS-ADL: איור 5 מראה את משך הזמן לשינוי מנקודת הבסיס בציון ADCS-ADL לשתי קבוצות הטיפול במשך 24 השבועות של המחקר. לאחר 24 שבועות של טיפול, ההבדל הממוצע בציוני שינוי ADCS-ADL עבור Namenda / donepezil מטופלים שטופלו (טיפול משולב) בהשוואה לחולים שקיבלו פלסבו / דונפזיל (מונותרפיה) היה 1.6 יחידות. באמצעות ניתוח LOCF, טיפול נמנדה / דונפזיל היה עדיף באופן סטטיסטי על פני פלצבו / דונפזיל.
איור 5: מהלך הזמן של השינוי מנקודת המוצא בציון ADCS-ADL עבור חולים שהשלימו 24 שבועות של טיפול.
איור 6 מראה את האחוזים המצטברים של חולים מכל אחת מקבוצות הטיפול שהשיגו לפחות את מידת השיפור ב- ADCS-ADL המוצג על ציר ה- X.
העקומות מראות כי לשני החולים שהוקצו לנאמנדה / דונפזיל ופלצבו / דונפזיל יש מגוון רחב של תגובות ו בדרך כלל מראים הידרדרות, אך סביר יותר שקבוצת נמנדה / דונפזיל מציגה ירידה קטנה יותר או שיפור.
איור 6: אחוז מצטבר של החולים שסיימו 24 שבועות של טיפול כפול עיוור עם שינויים מוגדרים מתחילת הבסיס בציוני ADCS-ADL.
השפעות על ה- SIB: איור 7 מראה את משך הזמן לשינוי מנקודת הבסיס בציון ה- SIB לשתי קבוצות הטיפול במשך 24 השבועות של המחקר. לאחר 24 שבועות של טיפול, ההבדל הממוצע בציוני שינוי ה- SIB בקרב חולים שטופלו בנאמנדה / דונפזיל בהשוואה לחולים שקיבלו פלסבו / דונפזיל היה 3.3 יחידות. באמצעות ניתוח LOCF, טיפול נמנדה / דונפזיל היה עדיף באופן סטטיסטי על פני פלצבו / דונפזיל.
איור 7: מהלך הזמן של השינוי ממצב הבסיס בציון ה- SIB עבור חולים שמסיימים 24 שבועות של טיפול.
איור 8 מראה את האחוזים המצטברים של חולים מכל קבוצת טיפולים שהשיגו לפחות את מידת השיפור בציון ה- SIB המוצג על ציר ה- X.
העקומות מראות כי לשני החולים המוקצים לנאמנדה / דונפזיל ופלצבו / דונפזיל יש מגוון רחב של התגובות, אך סביר יותר שקבוצת נמנדה / דונפזיל מראה שיפור או קטן יותר ירידה.
איור 8: אחוז מצטבר של החולים שסיימו 24 שבועות של טיפול כפול עיוור עם שינויים מוגדרים מתחילת הבסיס בציוני SIB.
מחקר 3 (מחקר בן 12 שבועות) במחקר כפול עיוור שנמשך 12 שבועות, שנערך בבתי אבות בלטביה, 166 חולי דמנציה על פי ל DSM-III-R, ציון בדיקת מצב מיני-מנטאלי של <10, וביצוע סולם הרזיה גלובלי של 5 עד 7 הוקצו באקראי לנאמנדה או תרופת דמה. עבור מטופלים אקראיים לנאמנדה, הטיפול התחיל ב 5 מ"ג פעם ביום והוגדל ל 10 מ"ג פעם ביום לאחר שבוע. מדדי היעילות העיקריים היו תת-סולם תלות הטיפול בסולם דירוג ההתנהגות עבור חולים גריאטריים (BGP), מדד לתפקוד היומיומי, והתרשמות גלובלית של שינוי קליני (CGI-C), מדד לתפקוד הקליני הכללי. השפעה. לא נעשה שימוש במדד תקף לתפקוד הקוגניטיבי במחקר זה. הבדל טיפול סטטיסטי לאחר 12 שבועות שהעדיף את נמנדה על פני פלסבו נצפה בשני מדדי היעילות הראשוניים. מכיוון שהחולים שנכנסו היו תערובת של מחלת אלצהיימר ודמנציה וסקולרית, נעשה ניסיון להבדיל בין שתי הקבוצות וכל מאוחר יותר הוגדרו מטופלים כחולי דמנציה של כלי הדם או מחלת אלצהיימר, על סמך ציוניהם בסקאלה האכימית של האצ'ינסקי שנבדקה. כניסה. רק כ- 50% מהחולים טומוגרפיה ממוחשבת של המוח. בקבוצת המשנה שהוגדרה כחולה במחלת אלצהיימר, נצפתה אפקט טיפולי מובהק סטטיסטי העדיף את נמנדה על פני פלצבו לאחר 12 שבועות הן על ה- BGP והן על ה- CGI-C.
אינדיקציות ושימוש
נמנדה (memantine hydrochloride) מיועדת לטיפול בשיטיון בינוני עד קשה מסוג האלצהיימר.
התוויות נגד
נמננדה (memantine hydrochloride) היא התווית נגד חולים עם רגישות יתר ידועה לממנטין הידרוכלוריד או לכל אחד מהמצרכים המשמשים בפורמולציה.
אמצעי זהירות
מידע לחולים ומטפלים: יש להדריך את המטפלים במתן הטיפול המומלץ (פעמיים ביום במינונים מעל 5 מ"ג) והסלמת המינון (מרווח מינימלי של שבוע בין עליית המינון).
התקפים נוירולוגיים:
נמנדה לא הוערכה באופן שיטתי בחולים עם הפרעת התקפים. במחקרים קליניים של נמנדה, התקפים התרחשו אצל 0.2% מהמטופלים שטופלו בנאמנדה וב 0.5% מהמטופלים שטופלו בפלצבו.
תנאים אברי מין
מצבים שמעלים את רמת החומציות בשתן עשויים להפחית את חיסול השתן של ממנטין וכתוצאה מכך לעלייה ברמות הפלזמה של memantine.
אוכלוסיות מיוחדות
ספיקת כבד
נמנדה עוברת מטבוליזם חלקי של הכבד, כאשר כ -48% מהמינון המוענק מופרש בשתן כתרופה ללא שינוי או כסכום התרופה האבית והצמיד N-גלוקורוניד (74%). הפרמקוקינטיקה של ממנטין בחולים עם לקות כבד לא נחקרה, אך ניתן היה לצפות שהיא תושפע רק באופן צנוע.
ליקוי כלייתי
אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם לקות כליות קלה או בינונית. מומלצת הפחתת מינון בחולים עם לקות כליות קשה (ראה פרמקולוגיה קלינית ו מינון ומינהל ).
אינטראקציות בין תרופות
N-methyl-D-aspartate (NMDA) אנטגוניסטים: השימוש המשולב בנאמנדה עם אנטגוניסטים אחרים של ה- NMDA (אמנטדין, קטמין ודקסטרומתורפן) לא הוערך באופן שיטתי ויש להשתמש בגישה זהירה בזהירות.
השפעות של נמנדה על מצעים של אנזימים מיקרוזומליים: מחקרים במבחנה שנערכו עם מצעי סמן של אנזימים CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) הראו עכבה מינימלית של אנזימים אלה על ידי memantine. בנוסף, מחקרים במבחנה מצביעים על כך בריכוזים העולים על אלה הקשורים ביעילות, ממנטין אינו גורם לאיזוזימים ציטוכרום P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 ו- CYP3A4 / 5. לא צפויות להיות אינטראקציות פרמקוקינטיות עם תרופות המטבוליזם על ידי אנזימים אלה.
השפעות מעכבים ו / או מצעים של אנזימים מיקרוזומליים על נמנדה: מומנטין מחוסל בעיקר כליות, ותרופות המהוות מצע ו / או מעכבים של מערכת CYP450 לא צפויות לשנות את חילוף החומרים של ממנטין.
מעכבי Acetylcholinesterase (AChE): מתן שיתוף של Namenda עם מעכב AChE Donepezil HCl לא השפיע על הפרמקוקינטיקה של אף אחד מהתרכובות. במחקר קליני מבוקר שנמשך 24 שבועות בקרב חולים במחלת אלצהיימר בינונית עד קשה, התופעה השלילית פרופיל האירועים שנצפה בשילוב של ממנטין ודונפזיל היה דומה לזה של דונפזיל בלבד.
תרופות מבוטלות באמצעות מנגנוני כליות: מכיוון שממנטינה מתבטלת בחלקה על ידי הפרשת צינוריות, מתן טיפול משותף בתרופות המשתמשות באותה מערכת קטיונית כלייתית, כולל הידרוכלורותיאזיד (HCTZ), triamterene (TA), metformin, cimetidine, ranitidine, kinidine, and nicotine, עשויים להביא לעלייה ברמות הפלזמה. של שני הסוכנים. עם זאת, מתן שיתוף של נמנדה ו- HCTZ / TA לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ממנטין או ת"א, והזמינות הביולוגית של HCTZ פחתה ב- 20%. בנוסף, מתן שיתוף של memantine עם התרופה האנטי-היפרגליקמית Glucovance® (glyburide and metformin HCl) לא השפיע על הפרמקוקינטיקה של memantine, metformin ו- glyburide. יתר על כן, ממנטין לא שינה את השפעת הורדת הגלוקוזה בסרום של Glucovance®.
תרופות שהופכות את השתן לאלקליין: אישור הממנטינה הופחת בכ- 80% בתנאי שתן אלקליין ב pH 8. לפיכך, שינויים בחומציות השתן לכיוון המצב הבסיסי עשויים להוביל להצטברות של התרופה עם עלייה אפשרית בתופעות השליליות. PH של השתן משתנה על ידי דיאטה, תרופות (למשל מעכבי פחמימות אנתרזז, נתרן ביקרבונט) ומצבו הקליני של המטופל (למשל חמצת צינורית כליות או זיהומים חמורים בדרכי השתן). מכאן שיש להשתמש בממנטינה בזהירות בתנאים אלה.
קרצינוגנזה, מוטגנזה ופגיעה בפוריות
לא נמצאו עדויות לחומרים מסרטנים במחקר אוראלי בן 113 שבועות בעכברים במינונים של עד 40 מ"ג / ק"ג / יום (פי 10 מהמינון המומלץ המומלץ האנושי [MRHD] על בסיס mg / m 2). לא היו עדויות לחומר מסרטן אצל חולדות במינון אוראלי עד 40 מ"ג / ק"ג / יום במשך 71 שבועות ואחריו 20 מ"ג / ק"ג / יום (פי 20 ו- MRHD על בסיס מ"ג / מ"ק בהתאמה) במשך 128 שבועות.
Memantine לא הניב שום עדות לפוטנציאל גנווטוקסי כאשר הוא הוערך ב- S. In vitro. טיפימוריום או E. בדיקת מוטציה הפוכה של coli, בדיקת סטייה כרומוזומלית in vitro בבדיקת לימפוציטים אנושיים, ניסוי ציטוגנטיקה in vivo לפגיעה בכרומוזום אצל חולדות, וניתוח מיקרו-גרעין עכבר in vivo. התוצאות היו חד משמעיות במבחן מוטציה של גנים חוץ גופית באמצעות תאי V79 אוגר סיני.
לא נצפתה שום פגיעה בפוריות או בביצועי הרבייה אצל חולדות הניתנות עד 18 מ"ג / ק"ג / יום (פי 9 מה- MRHD על בסיס ל- mg / m 2) דרך הפה מ- 14 יום לפני ההזדווגות דרך הריון והנקה אצל נקבות, או למשך 60 יום לפני ההזדווגות זכרים.
הריון
הריון קטגוריה ב ': מזכרת שניתנה דרך הפה לחולדות בהריון וארנבות בהריון בתקופת האורגנוזה לא הייתה טרטוגנית עד למינונים הגבוהים ביותר שנבדקו (18 מ"ג / ק"ג / יום בחולדות ו -30 מ"ג / ק"ג / יום אצל ארנבים שהם פי 9 ו -30 בהתאמה, המינון המומלץ האנושי המומלץ [MRHD]] על מ"ג / מ " בסיס).
רעילות אימהית קלה, ירידה במשקל הגורים ושכיחות מוגברת של חוליות צוואר הרחם שאינן מפושטות נצפו אצל אוראלי מינון של 18 מ"ג / ק"ג / יום במחקר בו חולדות קיבלו חולדות ממנטין דרך הפה שהתחילו לפני ההזדווגות והמשיכו לאחר הלידה פרק זמן. רעילות אימהית קלה וירידה במשקל הגורים נצפו גם במינון זה במחקר בו חולדות טופלו מיום 15 להיריון לאורך התקופה שלאחר הלידה. המינון ללא השפעה לתופעות אלה היה 6 מ"ג לק"ג, שהם פי 3 מה- MRHD על בסיס מ"ג / מ"ק.
אין מחקרים מתאימים ומבוקרים היטב על ממנטין בקרב נשים הרות. יש להשתמש בממנטינה במהלך ההריון רק אם התועלת הפוטנציאלית מצדיקה את הסיכון הפוטנציאלי לעובר.
אמהות סיעודיות
לא ידוע אם מומנטין מופרש בחלב אם אנושי. מכיוון שתרופות רבות מופרשות בחלב אנושי, יש לנקוט בזהירות כאשר ניתן מומנטין לאם מיניקה.
שימוש בילדים
אין ניסויים נאותים ומבוקרים המתעדים את בטיחותם ויעילותו של ממנטין בכל מחלה המתרחשת אצל ילדים.
תגובות שליליות
הניסיון המתואר בסעיף זה נובע ממחקרים בקרב חולי אלצהיימר ושיטיון כלי דם.
אירועים שליליים המובילים להפסקהבמחקרים מבוקרים פלסבו בהם חולי דמנציה קיבלו מינון של נמנדה עד 20 מ"ג ליום הסבירות להפסיק בגלל אירוע שלילי הייתה זהה בקבוצת נמנדה כמו בפלסבו קבוצה. לא נמצא שום תופעה לוואי פרטנית עם הפסקת הטיפול אצל 1% או יותר מהמטופלים שטופלו בנאמנדה ובשיעור הגבוה מהפלצבו.
אירועי לוואי המדווחים בניסויים מבוקרים: תופעות הלוואי המדווחות במחקרי נמנדה (ממנטין הידרוכלוריד) משקפות ניסיון שנצבר בתנאים פיקוח מקרוב באוכלוסיית מטופלים שנבחרה מאוד. בתרגול בפועל או במחקרים קליניים אחרים, הערכות תדרים אלו עשויות שלא לחול, מכיוון שתנאי השימוש, התנהגות הדיווח וסוגי המטופלים עשויים להיות שונים. טבלה 1 מפרטת סימנים ותסמינים המופיעים בטיפול, שדווחו אצל לפחות 2% מהמטופלים בשליטה פלצבו מחקרי דמנציה וששיעור ההתרחשותם היה גדול יותר עבור חולים שטופלו בנאמנדה מאשר אצל אלו שטופלו תרופת דמה. לא אירעה תופעה שלילית בשכיחות של לפחות 5% ושיעור כפול משיעור הפלצבו.
מערכת גוף |
תרופת דמה (N = 922) % |
נמנדה (N = 940) % |
גוף כשלם | ||
עייפות |
1 | 2 |
כאב |
1 | 3 |
מערכת לב וכלי דם | ||
יתר לחץ דם |
2 | 4 |
מערכת עצבים מרכזית והיקפית | ||
סחרחורת |
5 | 7 |
כאב ראש |
3 | 6 |
מערכת העיכול | ||
עצירות |
3 | 5 |
הקאות |
2 | 3 |
מערכת השלד והשרירים | ||
כאב גב |
2 | 3 |
הפרעות פסיכיאטריות | ||
בלבול |
5 | 6 |
ישנוניות |
2 | 3 |
הזיה |
2 | 3 |
מערכת נשימה | ||
שיעול |
3 | 4 |
דיספנה |
1 | 2 |
תופעות לוואי אחרות שהתרחשו עם שכיחות של לפחות 2% בקרב חולים שטופלו בנאמנדה, אך בשיעור גבוה או שווה יותר על פלסבו היו תסיסה, נפילה, פגיעה נגרמת, בריחת שתן, שלשול, ברונכיטיס, נדודי שינה, דלקת בדרכי השתן, תסמינים דמויי שפעת, מהלך לא תקין, דיכאון, דלקת בדרכי הנשימה העליונות, חרדה, בצקת היקפית, בחילה, אנורקסיה, דלקת פרקים.
הפרופיל הכללי של אירועי לוואי ושיעורי ההיארעות לאירועי לוואי בודדים בקרב תת-אוכלוסייה של חולים עם מחלת אלצהיימר בינונית עד קשה לא הייתה שונה מהפרופיל ושיעורי ההיארעות שתוארו לעיל עבור דמנציה כוללת אוכלוסייה.
שינויים חיוניים בסימן חיוני: קבוצות נמנדה ופלצבו הושוו ביחס ל (1) שינוי ממוצע מהבסיס בסימנים חיוניים (דופק, לחץ דם סיסטולי, דם דיאסטולי) לחץ ומשקל) ו- (2) שכיחותם של חולים העומדים בקריטריונים לשינויים פוטנציאליים מבחינה קלינית מתחילת הבסיס באלה משתנים. לא היו שינויים חשובים קלינית בסימנים חיוניים בקרב חולים שטופלו ב- Namenda. השוואה בין מדדי סימן חי ועמידה לנאמנדה ופלצבו בקרב נבדקים נורמליים קבעה כי הטיפול בנאמנדה אינו קשור לשינויים אורתסטטיים.
שינויים במעבדה: קבוצות נמנדה ופלצבו הושוו ביחס לשינוי (1) מממוצע מהבסיס בכימיה בסרום, המטולוגיה, ו- משתנים במתן שתן ו (2) שכיחותם של חולים העומדים בקריטריונים לשינויים פוטנציאליים מבחינה קלינית מתחילת הבסיס באלה משתנים. ניתוחים אלה לא חשפו שינויים חשובים קלינית בפרמטרי בדיקת המעבדה הקשורים לטיפול נמנדה.
שינויים בא.ק.ג: קבוצות נמנדה ופלצבו הושוו ביחס ל (1) שינוי ממוצע מהבסיס בפרמטרים אק"ג שונים ו (2) שכיחות המטופלים העומדים בקריטריונים לשינויים פוטנציאליים משמעותיים קלינית מתחילת הבסיס באלה משתנים. ניתוחים אלה לא חשפו שינויים חשובים מבחינה קלינית בפרמטרים של א.ק.ג הקשורים לטיפול נמנדה.
אירועי לוואי אחרים שנצפו במהלך ניסויים קליניים
נמנדה ניתנה לכ- 1350 חולי דמנציה, מתוכם יותר מ- 1200 קיבלו את המינון המקסימלי המומלץ של 20 מ"ג ליום. המטופלים קיבלו טיפול נמנדה לתקופות של עד 884 ימים, כאשר 862 חולים קיבלו טיפול לפחות 24 שבועות ו- 387 מטופלים קיבלו טיפול של 48 שבועות ומעלה.
טיפול בסימנים ותסמינים המופיעים במהלך 8 מחקרים קליניים מבוקרים ו -4 תוויות פתוחות הניסויים תועדו כתופעות לוואי על ידי החוקרים הקליניים תוך שימוש במינוח משלהם בחירה. כדי לספק אומדן כולל של שיעור האנשים עם סוגים שונים של אירועים, האירועים קובצו למספר קטן יותר של קטגוריות סטנדרטיות המשתמשות במונחים של ארגון הבריאות העולמי ותדרי האירועים חושבו על פני כולם לימודים.
כל תופעות הלוואי שהתרחשו אצל שני חולים לפחות נכללות, למעט אלו שכבר מופיעות בטבלה 1, גם במונחי WHO באופן כללי אינפורמטיבי, תסמינים קלים או אירועים שסביר להניח שהם לא נגרמים כתוצאה מסמים, למשל מכיוון שהם שכיחים במחקר אוכלוסייה. אירועים מסווגים לפי מערכת גופות ומפורטים בהגדרות הבאות: תופעות לוואי תכופות - אירועים בלפחות 1/100 מטופלים; תופעות לוואי נדירות - אלו המופיעות אצל 1/100 עד 1/1000 חולים. תופעות לוואי אלה אינן קשורות בהכרח לטיפול נמנדה וברוב המקרים נצפו בשכיחות דומה בקרב חולים שטופלו בפלצבו במחקרים המבוקרים.
גוף כשלם: תכוף: סינקופ. לעתים רחוקות: היפותרמיה, תגובה אלרגית.
מערכת לב וכלי דם: תכוף: אי ספיקת לב. לעתים רחוקות: אנגינה פקטוריס, ברדיקרדיה, אוטם שריר הלב, טרומבופלביטיס, פרפור פרוזדורים, יתר לחץ דם, דום לב, לחץ דם יציב, תסחיף ריאתי, בצקת ריאות.
מערכת עצבים מרכזית והיקפית: תכופות: התקף איסכמי חולף, תאונה מוחית, ורטיגו, אטקסיה, היפוקינציה. לעתים רחוקות: paresthesia, עוויתות, הפרעה extrapyramidal, hypertonia, רעד, אפזיה, hypoesthesia, לא תקין קואורדינציה, hemiplegia, Hyperkinesia, התכווצויות שרירים לא רצוניות, סטורום, דימום מוחי, עצבים, פטוזיס, נוירופתיה.
מערכת העיכול: לעתים רחוקות: מערכת העיכול, דיברטיקוליטיס, דימום במערכת העיכול, מלנה, כיב בוושט.
הפרעות חוליות ולימפטיות: תכופות: אנמיה. לעתים רחוקות: לויקופניה.
הפרעות מטבוליות ותזונה: תכופות: עלייה בפוספטאז אלקליין, ירידה במשקל. לעתים רחוקות: התייבשות, היפונתרמיה, סוכרת מחמירה.
הפרעות פסיכיאטריות: תכוף: תגובה אגרסיבית. לעתים רחוקות: הזיה, הפרעת אישיות, יכולת רגשית, עצבנות, הפרעת שינה, עליה בחשק המיני, פסיכוזה, אמנזיה, אדישות, תגובה פרנואידית, חשיבה לא תקינה, בכי לא תקין, תיאבון מוגבר, paroniria, delirium, depersonalization, neurosis, התאבדות ניסיון.
מערכת נשימה: תכוף: דלקת ריאות. לעתים רחוקות: דום נשימה, אסטמה, hemoptysis.
עור ותוספות: תכוף: פריחה. לעתים רחוקות: כיב בעור, דלקת פרוטוס, צלוליטיס, אקזמה, דרמטיטיס, פריחה אריתמטית, התקרחות, אורטקריה.
חושים מיוחדים: תכוף: קטרקט, דלקת הלחמית. לעתים רחוקות: התנוונות של מקולה לוטאה, ירידה בחדות הראייה, ירידה בשמיעה, טינטון, דלקת פרקים, ראייה מטושטשת, אטימות קרנית, גלאוקומה, דימום בלחמית, כאבי עיניים, דימום ברשתית, קסרופטלמיה, דיפלופיה, לקוי חריג, קוצר ראייה, ניתוק רשתית.
מערכת השתן: תדירות: שימוש בתדירות גבוהה. לעתים רחוקות: דיסוריה, המטוריה, עצירת שתן.
אירועים שדווחו לאחר שיווק נמנדה, הן ארה"ב והן ארה"ב לשעבר
למרות שלא נמצא קשר סיבתי לטיפול בממנטין, אירעו כי תופעות הלוואי שלהלן קשורות באופן זמני לטיפול בממנטין ואינן המתואר במקומות אחרים בתוויות: חסימת עורקים, שבר בעצמות, תסמונת התעלה הקרפלית, אוטם מוחי, כאבי חזה, קלודיציה, קוליטיס, דיסקינציה, דיספגיה, דלקת קיבה, ריפלוקס במערכת העיכול, עוויתות בגרון-גרון, דימום תוך גולגולתי, אי ספיקת כבד, היפרליפידמיה, היפוגליקמיה, אילוס, אימפוטנציה, סבל, תסמונת ממאירה נוירו-אלפטית, אקוטי דלקת לבלב, דלקת ריאות שאיפה, אי ספיקת כליות חריפה, מרווח QT ממושך, חוסר שקט, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, מוות פתאומי, טכיקרדיה שכבתית-יתר, טכיקרדיה, tardive דיסקינזיה וטרומבוציטופניה.
טוקסיקולוגיה לחיות
נגעים עצביים הולידו על ידי ממנטין (וואקולציה ונמק) בתאים הרב-קוטביים והפירמידאליים בשכבות קליפת המוח III ו- IV של האחורי cingulate ו- retrosplenial neocortices אצל חולדות, בדומה לאלו שידועים כמתרחשים במכרסמים שניתנו אנטגוניסטים נגד קולטי NMDA אחרים. נגעים נצפו לאחר מנה יחידה של ממנטין. במחקר בו ניתנו לחולדות מינונים אוראליים של ממנטין במשך 14 יום, המינון ללא השפעה לנמק עצבי היה פי 6 מהמינון המומלץ האנושי המקסימלי על בסיס mg / m 2. לא ידוע הפוטנציאל להשראת וואקום עצבתי מרכזי ונמק על ידי אנטגוניסטים נגד קולטי NMDA בבני אדם.
שימוש בסמים ותלות
כיתת חומר מבוקר: Memantine HCl אינו חומר מבוקר.
תלות גופנית ופסיכולוגית: Memantine HCl הוא אנטגוניסט נמוכה-בינוני עם זיקה נמוכה עד בינונית שלא הוביל שום עדות לחיפוש תרופות התנהגות או תסמיני גמילה לאחר הפסקתם אצל 2,504 חולים שהשתתפו בניסויים קליניים במהלך הטיפול מנות. פרסום נתונים שיווקיים מחוץ לארה"ב שנאספו באופן רטרוספקטיבי לא סיפק שום עדות לשימוש לרעה או לתלות בסמים.
מנת יתר
מכיוון שאסטרטגיות לניהול מנת יתר הולכות ומתפתחות, רצוי ליצור קשר עם א מרכז לבקרת רעל לקביעת ההמלצות האחרונות לניהול מנת יתר של כל אחד מהם סם.
כמו בכל מקרים של מנת יתר, יש להשתמש באמצעים תומכים כלליים, והטיפול צריך להיות סימפטומטי. ניתן לחזק את חיסול הממנטין על ידי החמצת השתן. במקרה מתועד של מינון יתר עם עד 400 מ"ג ממנטין, המטופל חווה אי שקט, פסיכוזה, הזיות ראייה, רדמות נפש, חושים ואובדן הכרה. המטופלת התאוששה ללא רצף קבוע.
מינון ומינהל
המינון של נמנדה (ממנטין הידרוכלוריד) המוצג כיעיל במחקרים קליניים מבוקרים הוא 20 מ"ג ליום.
מינון ההתחלה המומלץ של נמנדה הוא 5 מ"ג פעם ביום. מינון היעד המומלץ הוא 20 מ"ג ליום. יש להגדיל את המינון במרווחים של 5 מ"ג ל 10 מ"ג ליום (5 מ"ג פעמיים ביום), 15 מ"ג ליום (5 מ"ג ו -10 מ"ג במינונים נפרדים), ול 20 מ"ג ליום (10 מ"ג פעמיים ביום). המרווח המינימלי המומלץ בין הגדלת המינון הוא שבוע.
ניתן לקחת את Namenda עם או בלי אוכל.
יש להדריך את המטופלים / המטפלים כיצד להשתמש במכשיר המינון לפתרון הפה של Namenda. יש ליידע אותם בגיליון ההוראות של המטופל המצורף למוצר. יש להנחות את המטופלים / מטפלים לפנות לכל רופא או רוקח בכל שאלה הנוגעת לשימוש בתמיסה.
מינונים באוכלוסיות מיוחדות
מומלצת מנה יעד של 5 מ"ג BID לחולים עם ליקוי כבד קשה (פינוי קריאטינין של 5 - 29 מ"ל / דקה על בסיס משוואת Cockroft-Gault):
לגברים: CLcr = [140 גיל (שנים)] · משקל (ק"ג) / [72] סרום קריאטינין (mg / dL)]
לנשים: CLcr = 0.85 · [140 גיל (שנים)] · משקל (ק"ג) / [72] סרום קריאטינין (mg / dL)]
כמה מסופק
טבליות 5 מ"ג:
בקבוק 60 NDC # 0456-3205-60
10 Ã - מינון יחידה 10 NDC # 0456-3205-63
הטבליות בצורת הקפסולה מצופות סרט שזופות, כאשר הכוח (5) מובלט מצד אחד ו- FL מצד שני.
טבליות 10 מ"ג:
בקבוק 60 NDC # 0456-3210-60
10 Ã - מינון יחידה 10 NDC # 0456-3210-63
הטבליות בצורת הקפסולה, מצופות סרטים, אפורות, כאשר הכוח (10) מובלט מצד אחד ו- FL מצד שני.
טיטרציה פאק:
אריזת שלפוחית PVC / אלומיניום המכילה 49 טבליות. 28 - 5 מ"ג ו 21 - 10 מ"ג טבליות. NDC # 0456-3200-14
הטבליות המצופות בצבע כמוסה, בציפוי סרטים, שזופות, כאשר הכוח (5) מובלט מצד אחד ו- FL מצד שני. הטבליות המצופות בצורת כמוסה בציפוי סרטים בצבע כמוסה הן אפורות, כאשר הכוח (10) מובלט מצד אחד ו- FL מצד שני.
פתרון בעל פה:
המלצות המינון לתמיסה דרך הפה זהות לאלה של טבליות. הפתרון האוראלי הוא ברור, נטול אלכוהול, ללא סוכר וטעם מנטה.
פתרון אוראלי 2 מ"ג / מ"ל (10 מ"ג = 5 מ"ל)
12 fl. עוז. (360 מ"ל) בקבוק NDC # 0456-3202-12
יש לאחסן בחום של 25 מעלות צלזיוס; טיולים המותרים לטמפרטורה של 15-30 מעלות צלזיוס (ראה 59-86 מעלות צלזיוס) [ראה טמפרטורת חדר מבוקר USP].
יער פרמצבטיקה בע"מ
בת של מעבדות יער בע"מ
סנט לואיס, MO 63045
מורשה מטעם מרז פרמצבטיקה GmbH
הוראות PATIENT לפיתרון דרך הפה NAMENDA®
עקוב אחר ההוראות שלהלן כדי להשתמש במכשיר המינון שלך לפיתרון דרך הפה Namenda®.
חשוב: קרא הוראות אלה לפני השימוש בפתרון הפה של Namenda®.
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
חשוב: המידע במונוגרפיה זו אינו מיועד לכסות את כל השימושים, ההוראות, אמצעי הזהירות, האינטראקציות התרופתיות או ההשפעות השליליות האפשריות. מידע זה הכללי ואינו מיועד לייעוץ רפואי ספציפי. אם יש לך שאלות לגבי התרופות שאתה נוטל או שאתה מעוניין במידע נוסף, פנה לרופא, לרוקח או לאחות. עודכן לאחרונה ב- 4/07.
מקור: מעבדות יער, מפיץ ארה"ב של נמנדה.
מידע על מטופלי Namenda (באנגלית פשוטה)
בחזרה ל: דף הבית של תרופות פסיכיאטריות לרוקחות
