Provigil: טיפול בערות (מידע מרשם מלא)
שם מותג: Provigil
שם כללי: Modafinil
תוכן:
תיאור
פרמקולוגיה
שבילים קליניים
אינדיקציות ושימוש
התוויות נגד
אזהרות
אמצעי זהירות
תגובות שליליות
שימוש בסמים ותלות
מינון יתר
מינון ומינהל
כמה מסופק
הגש גיליון מידע על מטופלים (modafinil) (באנגלית פשוטה)
תיאור
פרוביגיל (modafinil) הוא גורם מקדם ערות למתן דרך הפה. מודאפיניל הוא תרכובת גזעית. השם הכימי למודאפיניל הוא 2 - [(דיפניל מתיל) סולפיניל] אצטמיד. הנוסחה המולקולרית היא C15H15NO2S והמשקל המולקולרי הוא 273.35.
המבנה הכימי הוא:
מודאפיניל היא אבקה לבנה עד גבול לבן, בלתי מסיסה כמעט במים וסיקלוהקסן. זה במשורה למיסוי מעט במתנול ובאצטון. טבליות פרוויגיל מכילות 100 מ"ג או 200 מ"ג של מודאפיניל והמרכיבים הלא פעילים הבאים: לקטוז, תאית מיקרו-גבישית, עמילן מקודם, נתרן קרוסקמלוזה, פובידון ומגנזיום. לבהות.
חלק עליון
פרמקולוגיה קלינית
מנגנון פעולה ורוקחות
המנגנון המדויק (ים) שדרכו מודאפיניל מעודד ערות אינו ידוע. למודאפיניל פעולות מקדמות ערות הדומות לחומרים סימפטומימטיים כמו אמפטמין ומתילפנידאט, אם כי הפרופיל הפרמקולוגי אינו זהה לזה של אמינים סימפטומימטיים.
למודאפיניל אינטראקציות חלשות עד זניחות עם קולטנים לנוראדרנלין, סרוטונין, דופמין, GABA, אדנוזין, היסטמין -3, מלטונין ובנזודיאזפינים. מודאפיניל גם אינו מעכב את פעילות MAO-B או פוספודיאסטרז II-V.
ניתן להחליש את הערות הנגרמת על ידי Modafinil על ידי האנטגוניסט הקולטני-אדרנרגי Î ± 1; עם זאת, מודאפיניל אינו פעיל במערכות בדיקה חוץ-גופיות אחרות הידועות כתגובות לאגוניסטים Î ± -adrenergic, כמו למשל הכנת עכברוש של עכברוש.
מודאפיניל איננו אגוניסט לקולטני דופמין הפועל באופן ישיר או עקיף. עם זאת, במבחנה, מודאפיניל נקשר למעביר הדופמין ומעכב את ספיגת הדופמין מחדש. פעילות זו נקשרה in vivo לעלייה ברמת הדופמין החוץ תאי באזורים מוחיים של בעלי חיים. בעכברים מהונדסים גנטית חסרי טרנספורטר הדופמין (DAT), Modafinil לא חסרה פעילות מקדמת להתעוררות, מה שמצביע על כך שפעילות זו הייתה תלויה ב- DAT. עם זאת, ההשפעות המקדמות להתעוררות של מודאפיניל, בניגוד לאלה של אמפטמין, לא הוגתו על ידי ההלופרידול אנטרוניסט הקולט לדופמין אצל חולדות. בנוסף, אלפא-מתיל-p-טירוזין, מעכב סינתזת דופמין, חוסם את פעולתו של אמפטמין, אך אינו חוסם את הפעילות הקטרומית הנגרמת על ידי מודאפיניל.
בחתול מנות שוות מעודדות ערות של מתילפנידאט ואמפטמין הגבירו את ההפעלה העצבית בכל המוח. מודאפיניל במינון מקדם-ערות מקבילה העילה באופן סלקטיבי והגביר את ההפעלה העצבית באזורים נפרדים יותר של המוח. הקשר של ממצא זה אצל חתולים להשפעות של מודאפיניל בבני אדם אינו ידוע.
בנוסף להשפעותיו המקדמות להתעוררות ויכולתו להגביר את הפעילות הקטרית בבעלי חיים, מייצר modafinil השפעות פסיכואקטיביות ואופוריות, שינויים במצב הרוח, בתפיסה, בחשיבה ובתחושות האופייניות לממריצים אחרים של מערכת העצבים המרכזית. בבני אדם. למודאפיניל יש תכונות מחזקות, כפי שמעידים הממשל העצמי שלו בקופים שקודם הוכשרו לניהול עצמי של קוקאין. מודאפיניל הופלה באופן חלקי גם כמעורר גירוי.
לאנמיטרימר האופטי של מודאפיניל פעולות פרמקולוגיות דומות בבעלי חיים. נראה כי שני מטבוליטים עיקריים של מודאפיניל, חומצה מודאפיניל ומודאפיניל סולפון, אינם תורמים לתכונות ההפעלה של מערכת העצבים המרכזית של מודאפיניל.
פרמקוקינטיקה
מודאפיניל הוא תרכובת גזעית, שלאננטיומרים שלהם יש פרמקוקינטיקה שונה (למשל, אורך החיים של איזומר ה- l הוא בערך פי שלושה מזה של האיזומר d אצל בני אדם מבוגרים). האננטיומרים לא מתמירים ביניהם. במצב יציב, החשיפה הכוללת לאיזומר ה- l היא בערך פי שלוש מזה של האיזומר d. ריכוז השוקת (גדקות) של מודאפיניל במחזור לאחר מינון של פעם ביום מורכב מ- 90% מהאיזומר l ו- 10% מהאיזומר. משך זמן מחצית החיים של המודאפיניל לחיסול יעיל לאחר מנות מרובות הוא כ 15 שעות. אנאנטיומרים של מודאפיניל מראים קינטיקה ליניארית לאחר מינון מרובה של 200-600 מ"ג ליום פעם ביום במתנדבים בריאים. לכאורה נמצאים מצבים קבועים של סך הכל modafinil ו- l - (-) - modafinil לאחר 2-4 ימי מינון.
קליטה
הקליטה של טבליות Provigil היא מהירה, כאשר ריכוזי השיא בפלזמה מתרחשים תוך 2-4 שעות. הזמינות הביולוגית של טבליות פרוביגיל שווה בערך לזו של ההשעיה מימית. הזמינות הביולוגית המוחלטת דרך הפה לא נקבעה עקב חוסר המסיסות המימית (<1 מ"ג / מ"ל) של מודאפיניל, מה שמנע את מתן הווריד. למזון אין השפעה על זמינות ביולוגית הכוללת של פרוביגיל; עם זאת, קליטתו (tמקסימום) עלול להתעכב כשעה אם לוקחים אותם עם מזון.
הפצה
מודאפיניל מופץ היטב ברקמות הגוף עם נפח התפוצה לכאורה (~ 0.9 ל '/ ק"ג) גדול יותר מנפח סך כל מי הגוף (0.6 ל' / ק"ג) בפלסמה אנושית, במבחנה, מודאפיניל נקשר בינוני לחלבון פלזמה (~ 60%, בעיקר לאלבומין). בריכוזי סרום המתקבלים במצב יציב לאחר מינונים של 200 מ"ג ליום, modafinil לא מראה שום תזוזה של קשירת חלבון של קומדין, דיאזפאם או פרופראנולול. אפילו בריכוזים גדולים בהרבה (1000 מיקרומטר; > פי 25 מה- Cמקסימום של 40 מיקרומטר במצב יציב במהירות של 400 מ"ג ליום), למודאפיניל אין השפעה על קשירת קומדין. חומצת מודאפיניל בריכוזים> 500 מיקרומטר מפחיתה את היקף הכריכה של קומדין, אך ריכוזים אלו הם פי 35 מאלה שהושגו טיפולית.
מטבוליזם וחיסול
דרך החיסול העיקרית היא חילוף החומרים (~ 90%), בעיקר על ידי הכבד, עם חיסול הכליות לאחר מכן של המטבוליטים. לאלקליניזציה בשתן אין השפעה על חיסול המודאפיניל.
מטבוליזם מתרחש באמצעות דיפירידציה הידרוליטית, חמצון S, הידרוקסילציה טבעתית ארוכת, והצמדת גלוקורוניד. פחות מ -10% מהמינון המוענק מופרש כתרכובת האם. במחקר קליני שהשתמש במודאפיניל עם סימנים רדיוטיים, 81% מכלל הרדיואקטיביות שניתנו התאוששו תוך 11 יום לאחר המינון, בעיקר בשתן (80% לעומת 1.0% בצואה). החלק הגדול ביותר של התרופה בשתן היה חומצה מודאפיניל, אך לפחות שישה מטבוליטים אחרים נמצאו בריכוזים נמוכים יותר. רק שני מטבוליטים מגיעים לריכוזים ניכרים בפלזמה, כלומר חומצת modafinil ו- modafinil sulfone. במודלים פרה-קליניים, חומצה אצטטית (modafinil), modafinil sulfone, 2 - [(difenylmethyl) sulfonyl] Acetic acid ו- 4-hydroxy modafinil, לא היו פעילים או לא נראה שהם מתווכים את השפעות העוררות של modafinil.
אצל מבוגרים נצפתה לעיתים ירידות ברמות השוקת של מודאפיניל לאחר מספר שבועות של מינון, כך עולה אינדוקציה אוטומטית, אך עוצמת הירידות וחוסר העקביות בהתרחשותן מרמזות על חשיבותן הקלינית הוא מינימלי. הצטברות משמעותית של מודאפיניל סולפון נצפתה לאחר מנות מרובות בגלל זמן מחצית החיים של חיסול ארוך של 40 שעות. אינדוקציה של אנזימי חילוף חומרים, והכי חשוב ציטוכרום P-450 (CYP) 3A4, נצפתה גם במבחנה לאחר דגירה של תרבויות ראשוניות של הפטוציטים אנושיים עם מודאפיניל ובחיים vivo לאחר מתן מורחב של מודאפיניל ב 400 מ"ג ליום. (לדיון נוסף על השפעות המודאפיניל על פעילויות האנזים CYP, ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות.)
אינטראקציות בין תרופות:
בהתבסס על נתונים במבחנה, מטאפיניל מטבולית באופן חלקי על ידי תת-משפחתית isoform 3A של ציטוכרום P450 בכבד (CYP3A4). בנוסף, למודאפיניל יש פוטנציאל לעכב CYP2C19, לדכא את CYP2C9, ולהניע את CYP3A4, CYP2B6 ו- CYP1A2. מכיוון שמודאפיניל ומודאפיניל סולפון הם מעכבים הפיכים של האנזים המטבוליזם התרופתי CYP2C19, מתן פעולה משותפת של מודאפיניל עם תרופות כמו דיאזפאם, פניטואין ופרופראנולול, שמופרשות במידה רבה בדרך זו, עשויות להעלות את רמות המחזור של אלה תרכובות. בנוסף, אצל אנשים חסרי האנזים CYP2D6 (כלומר 7-10% מכלל האוכלוסייה הקווקזית; דומה או נמוך יותר באוכלוסיות אחרות), רמות המצעים של CYP2D6 כמו תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות וסרוטונין סלקטיבי מעכבי ספיגה חוזרת, שיש להם מסלולי חיסול נלווים באמצעות CYP2C19, עשויים להיות מוגברים על ידי מתן שיתוף של modafinil. יתכן שיהיה צורך בהתאמת מינון לחולים המטופלים בתרופות אלה ודומות (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות). מחקר במבחנה הראה כי ארמודאפיניל (אחד האנטיאומרים של מודאפיניל) הוא מצע של P- גליקופרוטאין.
מתן שיתוף של מודאפיניל בתרופות פעילות אחרות של מערכת העצבים המרכזית, כמו מתילפנידאט ודקסטרומפטמין, לא שינו באופן משמעותי את הפרמקוקינטיקה של אף אחת מהתרופות.
מתן כרוני של modafinil 400 מ"ג נמצא כמפחית את החשיפה המערכתית לשני CYP3A4 מצעים, אתניל אסטרדיול וטריאזולם, לאחר מתן דרך הפה מה שמרמז כי CYP3A4 היה הושרה. מתן כרוני של מודאפיניל יכול להגביר את חיסול המצעים של CYP3A4. יתכן שיהיה צורך בהתאמת מינון לחולים המטופלים בתרופות אלה ודומות (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות).
דיכוי לכאורה הקשורה לריכוז של פעילות CYP2C9 נצפה בהפטוציטים בבני אדם לאחר חשיפה למודאפיניל במבחנה מה שמציע שיש פוטנציאל לאינטראקציה מטבולית בין מודאפיניל למצעים של אנזים זה (למשל, S-warfarin, פניטואין). עם זאת, במחקר אינטראקציה בקרב מתנדבים בריאים, טיפול במודאפיניל כרוני לא הראה השפעה מובהקת על הפרמקוקינטיקה של קומדין בהשוואה לפלסבו. (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות, תרופות אחרות, וורפרין).
אוכלוסיות מיוחדות
אפקט מגדרי:
הפרמקוקינטיקה של מודאפיניל לא מושפעת ממגדר.
אפקט גיל:
ירידה קלה (~ 20%) בניקוי הפה (CL / F) של מודאפיניל נצפתה במחקר במינון יחיד ב 200 מ"ג ב- 12 נבדקים עם גיל ממוצע של 63 שנים (טווח 53 - 72 שנים), אך השינוי לא נחשב ככל הנראה לקליני משמעותי. במחקר במינון מרובה (300 מ"ג ליום) בקרב 12 חולים עם גיל ממוצע של 82 שנים (טווח 67 - 87 שנים), הממוצע רמות המודאפיניל בפלסמה היו בערך פי שניים מאלה שהושגו היסטורית אצל צעירים תואמים נושאים. בשל ההשפעות הפוטנציאליות הנובעות מתרופות מרובות הנמצאות בו בזמן טופלים, ההבדל הנראה ברמת הפרמקוקינטיקה של modafinil לא יכול להיות מיוחס רק להשפעות של הזדקנות. עם זאת, התוצאות מראות כי יכול להיות שהאישור של modafinil מופחת אצל קשישים (ראה מינון ומינהל).
אפקט המירוץ:
השפעת הגזע על הפרמקוקינטיקה של מודאפיניל לא נחקרה.
ליקוי כלייתי:
במחקר בודד במודאפיניל, 200 מ"ג, אי ספיקת כליות כרונית קשה (פינוי קריאטינין - 20 מ"ל לדקה) השפעה משמעותית על הפרמקוקינטיקה של מודאפיניל, אך החשיפה לחומצה מודאפיניל (מטבוליט לא פעיל) הוגברה פי 9 (ראה אמצעי זהירות).
ספיקת כבד:
פרמקוקינטיקה ומטבוליזם נבדקו בחולים עם שחמת הכבד (6 זכרים ו -3 נקבות). לשלושה חולים היו שחמת שלב B או B + (לפי הקריטריונים של הילד) ושישה חולים היו שחמת C או C +. באופן קליני, 8 מתוך 9 חולים היו קרניים וכולם היו מיימת. בקרב חולים אלה, הפחתת הפה של מודאפיניל פחתה בכ- 60% וריכוז המצב היציב הוכפל בהשוואה לחולים רגילים. יש להפחית את המינון של פרוביגיל בחולים עם לקות כבדה קשה (ראה אמצעי זהירות ו מינון ומינהל).
חלק עליון
שבילים קליניים
היעילות של Provigil להפחתת ישנוניות מוגזמת נקבעה בשינה הבאה הפרעות: נרקולפסיה, דום נשימה בשינה חסימתית / תסמונת היפופנה (OSAHS), והפרעות שינה בעבודה במשמרת (SWSD).
נרקולפסיה
היעילות של Provigil בהפחתת הישנוניות המופרזת (ES) הקשורה לנרקולפסיה נקבעה בשני שבועיים בארה"ב, מחקרים מקבילים, מבוקרי פלסבו, דו-סמיות (200 מ"ג ליום ו -400 מ"ג ליום) מחקרים מקבילים, כפולים-סמיות, של אאוטפולים הקריטריונים של איגוד הפרעות השינה האמריקאית ICD-9 ואמריקה לנרקולפסיה (שתואמים גם את האיגוד הפסיכיאטרי האמריקאי קריטריונים של DSM-IV). קריטריונים אלה כוללים 1) תנומות חוזרות בשעות היום או שקיעות בשינה המתרחשות כמעט מדי יום לפחות שלושה חודשים, פלוס אובדן דו-צדדי פתאומי של טונוס שרירים יציבה בשילוב עם רגש עז (קטפלקסיה) או 2) תלונה על ישנוניות יתר או חולשת שרירים פתאומית עם תכונות נלוות: שיתוק שינה, הזיות היפנוגוגיות, התנהגויות אוטומטיות, שיבשו שינה משמעותית פרק; ופוליסומנוגרפיה המדגימה אחת מהפעולות הבאות: חביון שינה פחות מ -10 דקות או תנועת עיניים מהירה (REM) השהיית שינה פחות מ -20 דקות. בנוסף, בכניסה למחקרים אלה, כל החולים נדרשו לתעד באופן אובייקטיבי ישנוניות יתר מדי יום, שינה מרובה בדיקת חיסון (MSLT) עם שתי תקופות REM בשעות הפתיחה בשינה או היעדר היעדר רפואי או פסיכיאטרי פעיל אחר בעל משמעות קלינית הפרעה. ה- MSLT, הערכה אובייקטיבית פוליסומנוגרפית בשעות היום ביכולתו של המטופל להירדם במעוררת מצבי חיים הסביבה, מודדת את החביון (בדקות) להופעת השינה בממוצע במשך 4 מפגשי בדיקה בפרקי זמן של שעתיים לאחר הלילה פוליסומנוגרפיה. בכל מפגש בדיקה נאמר לנבדק לשכב בשקט ולנסות לישון. כל מפגש בדיקה הופסק לאחר 20 דקות אם לא התרחשה שינה או 15 דקות לאחר הופעת השינה.
בשני המחקרים המדדים העיקריים ליעילות היו 1) השהיית שינה, כפי שהוערך על ידי בדיקת שמירה על ערות. (MWT) ו- 2) השינוי במצבו הכללי של החולה, כפי שנמדד על ידי הרושם הקליני הגלובלי של שינוי (CGI-C). לצורך ניסוי מוצלח, על שני המדדים להראות שיפור משמעותי.
ה- MWT מודד חביון (בתוך דקות) להופעת שינה בממוצע במשך 4 מפגשי בדיקה במרווחים של שעתיים לאחר פוליסומנוגרפיה לילית. בכל מפגש מבחן התבקש הנבדק לנסות להישאר ער ללא שימוש באמצעים יוצאי דופן. כל מפגש בדיקה הופסק לאחר 20 דקות אם לא התרחשה שינה או 10 דקות לאחר הופעת השינה. CGI-C הוא סולם של 7 נקודות, שבמרכזו אין שינוי, ונע בין גרוע מאוד לשפר מאוד. המטופלים דורגו על ידי מעריכים שלא הייתה להם גישה לנתונים אודות המטופלים למעט מדד לחומרת הבסיס שלהם. המעריכים לא קיבלו הנחיות ספציפיות לגבי הקריטריונים עליהם היו אמורים להחיל בעת דירוג החולים.
הערכות אחרות לגבי ההשפעה כללו את מבחן ריבוי השינה של שינה (MSLT), Epworth Sleepiness Scale (ESS; סדרת שאלות שנועדה להעריך את מידת הישנוניות במצבים יומיומיים) מבחן ביצועי ה- Steer Clear (SCPT); הערכה מבוססת מחשב על יכולתו של המטופל להימנע מפגיעה במכשולים במצב נהיגה מדומה), פוליסומנוגרפיה לילית סטנדרטית ויומן השינה היומי של המטופל. המטופלים הוערכו גם בסולם איכות החיים בסרטן נרקולפסיה (QOLIN), המכיל את שאלון הבריאות SF-36.
שני המחקרים הראו שיפור במדדים אובייקטיביים וסובייקטיביים של ישנוניות מופרזת ביום בשתי המינון של 200 מ"ג וגם של 400 מ"ג בהשוואה לפלסבו. חולים שטופלו בכל אחת מהמינונים של פרוביגיל הראו יכולת מוגברת סטטיסטית באופן משמעותי להישאר ערים על ה- MWT (כל ערכי p <0.001) ב שבועות 3, 6, 9 וביקור סופי בהשוואה לפלסבו ושיפור עולמי משמעותי יותר באופן סטטיסטי, כפי שמדורג בסולם CGI-C (כל ערכי p <0.05).
זמן השהיה הממוצע של השינה (בדקות) ב- MWT בתחילת הבסיס לשני הניסויים המבוקרים מוצג בטבלה 1 להלן, יחד עם השינוי הממוצע מקו הבסיס ב- MWT בביקור הסופי.
אחוזי החולים שהראו שיפור כלשהו ב- CGI-C בשני הניסויים הקליניים מוצגים בטבלה 2 להלן.
שיפורים דומים משמעותיים סטטיסטיים דומים לטיפול נצפו במדדים אחרים של ליקוי ב נרקולפסיה, כולל מטופל שהעריך את רמת הישנוניות ביום ב- ESS (p <0.001 לכל מנה בהשוואה ל תרופת דמה).
שינה לילית שנמדדה בעזרת פוליסומנוגרפיה לא הושפעה מהשימוש בפרוביגיל.
דום נשימה בשינה חסימתית / תסמונת היפופנה (OSAHS)
היעילות של Provigil בהפחתת ישנוניות מוגזמת הקשורה ל- OSAHS נקבעה בשני מחקרים קליניים. בשני המחקרים נרשמו חולים העומדים בסיווג הבינלאומי של הפרעות שינה (ICSD) קריטריונים ל- OSAHS (שתואמים גם את האיגוד הפסיכיאטרי האמריקאי DSM-IV קריטריונים). קריטריונים אלה כוללים: 1) ישנוניות יתר או נדודי שינה, בתוספת פרקים תכופים של לקויים נשימה בזמן שינה ותכונות נלוות כגון נחירות רמות, כאבי ראש בבוקר ויבש בפה התעוררות; או 2) ישנוניות יתר או נדודי שינה ופוליסומנוגרפיה המדגימים את אחד הדברים הבאים: יותר מחמישה דום נשימה חסימתית, שכל אחד מהם עולה על 10 שניות לאורך, לשעה שינה ואחת או יותר מהפעולות הבאות: ערבים תכופים משינה הקשורים לדום נשימה נשימה, ברדיטיקרדיה, וריח חמצן עורקי בשיתוף עם דום נשימה נשימה. בנוסף, בכניסה למחקרים אלה, כל החולים נדרשו לישנוניות יתר כפי שהודגם לפי ציון של 10 $ בסולם ישנוניות Epworth, למרות טיפול בלחץ חיובי מתמשך של דרכי הנשימה (CPAP). הוכחה לכך ש- CPAP היה יעיל להפחתת פרקי דום נשימה / היפופנה יחד עם תיעוד של השימוש ב- CPAP.
במחקר הראשון, ניסוי מבוקר פלצבו רב-מרכזי שנמשך 12 שבועות, סך הכל 327 חולים חולקו אקראית לקבל פרוביגיל 200 מ"ג ליום, פרוביגיל 400 מ"ג ליום או פלסבו תואם. מרבית החולים (80%) עמדו בתקן CPAP שהוגדר כשימוש ב- CPAP> 4 שעות / לילה ב-> 70% לילות. השאר היו תואמים חלקית CPAP, שהוגדרו כ- CPAP משתמשים ב -30% לילות. השימוש ב- CPAP נמשך לאורך המחקר. המדדים העיקריים ליעילות היו 1) חביון שינה, כפי שהוערך על ידי מבחן שמירה על ערות (MWT) ו- 2) שינוי במצב המחלה הכללי של המטופל, כפי שנמדד על ידי ההשפעה הקלינית הגלובלית של שינוי (CGI-C) בשבוע 12 או הסופי לבקר. (ראה שבילים קליניים, פרק נרקולפסיה לעיל לתיאור בדיקות אלה.)
חולים שטופלו בפרוביגיל הראו שיפור משמעותי סטטיסטי ביכולת להישאר ער בהשוואה לחולים שטופלו בפלצבו כפי שנמדד על ידי ה- MWT (p <0.001) בנקודת הקצה [שולחן 1]. חולים שטופלו בפרוביגיל הראו גם שיפור מובהק סטטיסטית במצב הקליני כפי שדורג בסולם CGI-C (p <0.001) [טבלה 2]. שתי המנות של פרוביגיל ביצעו באופן דומה.
במחקר השני, ניסוי מבוקר פלצבו רב-מרכזי רב-שבועי, 157 חולים חולקו באקראי לפרוביגיל 400 מ"ג ליום או פלצבו. תיעוד של שימוש רגיל ב- CPAP (לפחות 4 שעות / לילה על 70% מהלילות) נדרש לכל החולים. מדד התוצאה העיקרי היה השינוי מנקודת המוצא ב- ESS בשבוע 4 או ביקור סופי. ציוני ה- ESS הבסיסיים עבור קבוצות הפרוביגיל והפלצבו היו 14.2 ו -14.4 בהתאמה. בשבוע 4 הופחת ה- ESS ב -4.6 בקבוצת פרוביגיל וב -2.0 בקבוצת הפלצבו, הבדל שהיה מובהק סטטיסטית (p <0.0001).
שינה לילית שנמדדה בעזרת פוליסומנוגרפיה לא הושפעה מהשימוש בפרוביגיל.
הפרעת שינה בשינוי עבודה (SWSD)
היעילות של Provigil לישנוניות יתר הקשורה ל- SWSD הודגמה במחקר קליני מבוקר פלצבו מבוקר 12 שבועות. בסך הכל 209 חולים עם SWSD כרוני חולקו אקראית לקבל פרוביגיל 200 מ"ג ליום או פלצבו. כל החולים עמדו בקריטריון הבינלאומי לסיווג הפרעות שינה (ICSD-10) לגבי SWSD כרוני (שהם תואם את קריטריוני ה- DSM-IV האמריקאיים לפסיכיאטריה של הפרעת שינה קצב קרדידית: עבודת משמרות סוג). קריטריונים אלה כוללים 1) או: א) תלונה ראשונית על ישנוניות מוגזמת או נדודי שינה הקשורים באופן זמני לתקופת עבודה (בדרך כלל עבודת לילה) ש מתרחשת בשלב השינה הרגיל, או ב) פוליסומנוגרפיה ו- MSLT מדגימים אובדן של דפוס שינה מעורר שינה רגיל (כלומר, כרונוביולוגי מופרע. קצביות); ו- 2) אף הפרעה רפואית או נפשית אחרת לא מסמכת את התסמינים, ו -3) התסמינים אינם עומדים בקריטריונים לכל הפרעת שינה אחרת שמייצרת נדודי שינה או ישנוניות מוגזמת (למשל, שינוי אזור זמן [ג'ט לג] תסמונת).
יש לציין כי לא כל החולים עם תלונה על ישנוניות העוסקים גם בעבודות משמרת עומדים בקריטריונים לאבחון SWSD. בניסוי הקליני נרשמו רק חולים הסובלים מתסמינים במשך 3 חודשים לפחות.
חולים נרשמים נדרשו לעבוד לפחות 5 משמרות לילה בחודש, יש להם ישנוניות יתר בבית החולים זמן משמרות הלילה שלהם (ציון MSLT <6 דקות), ויש להם נדודי שינה ביום המתועדים על ידי polysomnogram בשעות היום (PSG).
המדדים העיקריים ליעילות היו 1) השהיית שינה, כפי שהוערך על ידי מבחן ריבוי השינה לשינה (MSLT) שבוצע במהלך משמרת לילה מדומה בשבוע 12. או הביקור הסופי ו- 2) שינוי במצב המחלה הכללי של המטופל, כפי שנמדד על ידי ההשפעה הקלינית הגלובלית של שינוי (CGI-C) בשבוע 12 או הסופי לבקר. חולים שטופלו בפרוביגיל הראו התארכות משמעותית סטטיסטית בזמן הופעת השינה בהשוואה לחולים שטופלו בפלצבו, כפי שנמדד על ידי MSLT הלילי [טבלה 1] (p <0.05). שיפור ב- CGI-C נצפה גם הוא מובהק סטטיסטית (p <0.001). (ראה שבילים קליניים, פרק נרקולפסיה לעיל לתיאור בדיקות אלה.)
שינה בשעות היום שנמדדה בעזרת פוליסומנוגרפיה לא הושפעה מהשימוש בפרוביגיל.
לוח HTML
| הפרעה | מידה | פרוביגיל 200 מ"ג * |
פרוביגיל 400 מ"ג * |
תרופת דמה | |||
| * שונה באופן משמעותי מאשר פלצבו לכל הניסויים (p <0.01 לכל הניסויים אך SWSD, שהיה p <0.05) | |||||||
| קו בסיס | שינוי מהבסיס |
קו בסיס | שינוי מהבסיס |
קו בסיס | שנה מ- קו בסיס |
||
| נרקולפסיה אני | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| נרקולפסיה II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| OSAHS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| הפרעה | פרוביגיל 200 מ"ג * |
פרוביגיל 400 מ"ג * |
תרופת דמה |
| * שונה באופן משמעותי מאשר פלצבו לכל הניסויים (p <0.01) | |||
| נרקולפסיה אני | 64% | 72% | 37% |
| נרקולפסיה II | 58% | 60% | 38% |
| OSAHS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
חלק עליון
אינדיקציות ושימוש
Provigil מצוין כדי לשפר את הערות בקרב חולים מבוגרים עם ישנוניות מוגזמת הקשורה לנרקולפסיה, דום נשימה בשינה חסימתית / היפופנאה והפרעות שינה במשמרות.
ב- OSAHS, Provigil מצוין כתוספת לטיפול / ים סטנדרטיים להפרעה הבסיסית. אם לחץ נתיבי אוויר חיובי מתמשך (CPAP) הוא הטיפול שבחר עבור מטופל, יש לעשות מאמץ מירבי לטיפול באמצעות CPAP למשך זמן נאות לפני שתתחיל את פרוביגיל. אם נעשה שימוש בפרוביגיל בשילוב עם CPAP, יש צורך בעידוד הערכה תקופתית של CPAP ותקופתן.
בכל המקרים ישנה חשיבות עליונה לתשומת לב קפדנית לאבחון וטיפול בהפרעות שינה. מרשמים צריכים להיות מודעים לכך שחלק מהמטופלים עשויים לסבול מיותר מהפרעת שינה אחת התורמת לישנונות יתר.
היעילות של modafinil בשימוש ארוך טווח (יותר מ- 9 שבועות במחקרים קליניים של נרקולפסיה ו- 12 שבועות במחקרים קליניים של OSAHS ו- SWSD) לא הוערך באופן שיטתי בשליטה פלצבו ניסויים. הרופא שבוחר לרשום פרוביגיל למשך זמן ממושך בחולים עם נרקולפסיה, OSAHS או SWSD צריך להעריך מעת לעת את התועלת לטווח הארוך עבור המטופל הבודד.
חלק עליון
התוויות נגד
פרוביגיל הוא התווית נגד חולים עם רגישות יתר ידועה למודאפיניל, ארמודאפיניל או מרכיביו הלא פעילים.
חלק עליון
אזהרות
פריחה רצינית, כולל תסמונת סטיבנס-ג'ונסון
דווח על פריחה קשה המחייבת אשפוז והפסקת הטיפול בקרב מבוגרים וילדים בשילוב עם השימוש במודאפיניל.
Modafinil אינה מאושרת לשימוש בחולי ילדים להתוויה כלשהי.
במחקרים קליניים של מודאפיניל, שכיחות הפריחה שהובילה להפסקה הייתה כ- 0.8% (13 לכל 1,585) בקרב ילדים (גיל <17 שנים); פריחות אלה כללו מקרה אחד של תסמונת סטיבנס-ג'ונסון אפשרית (SJS) ואחד מקרים של תגובה רגישות-יתר לרב-איברים. כמה מהמקרים היו קשורים לחום ומומים אחרים (למשל, הקאות, לויקופניה). זמן הפריחה החציוני שהביא להפסקה היה 13 יום. לא נצפו מקרים כאלה בקרב 380 חולי ילדים שקיבלו פלצבו. לא דווח על פריחות עור חמורות במחקרים קליניים למבוגרים (0 ל- 4,264) של מודאפיניל.
מקרים נדירים של פריחה קשה או מסכנת חיים, כולל SJS, Necrolysis Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) ופריחה תרופתית עם דווח על אאוזינופיליה ותסמינים מערכתיים (DRESS) בקרב מבוגרים וילדים לאחר שיווק ברחבי העולם ניסיון. שיעור הדיווחים של TEN ו- SJS הקשורים לשימוש במודאפיניל, המקובל בדרך כלל כמעיט לזלזל בגלל תת-דיווח, עולה על שיעור שכיחות הרקע. הערכות לשיעור שכיחות הרקע לתגובות עור חמורות אלה באוכלוסייה הכללית נעות בין מקרים לשניים למיליון איש.
אין גורמים שידועים כמנבאים את הסיכון להופעה או את חומרת הפריחה הקשורה למודאפיניל. כמעט כל המקרים של פריחה קשה הקשורים למודאפיניל התרחשו תוך שבוע עד חמישה שבועות לאחר תחילת הטיפול. עם זאת, מקרים בודדים דווחו לאחר טיפול ממושך (למשל, 3 חודשים). לפיכך, אין להסתמך על משך הטיפול כאמצעי לחיזוי הסיכון הפוטנציאלי המובא בהופעתה הראשונה של פריחה.
למרות שפריחות שפירות מופיעות גם עם מודאפיניל, לא ניתן לחזות באופן מהימן אילו פריחות יתבררו כחמורות. לפיכך, יש להפסיק את השימוש במודאפיניל בדרך כלל בסימן הפריחה הראשון, אלא אם כן אין ספק שהפריחה אינה קשורה לתרופות. הפסקת הטיפול עשויה לא למנוע מפריחה להפוך לסכנת חיים או להשבית או להתעוות לצמיתות.
אנגיואדמה ותגובות אנפילקטואידיות
מקרה חמור אחד של אנגיואדמה ואחד המקרים של רגישות יתר (עם פריחה, דיספאגיה וסימפונות), היו נצפתה בקרב 1,595 מטופלים שטופלו ב- armodafinil, האננומיומר R של מודאפיניל (שהוא הגזמה תערובת). לא נרשמו מקרים כאלה בניסויים קליניים של modafinil. עם זאת, דווח על אנגיואדמה בניסיון לאחר שיווק עם מודאפיניל. יש לייעץ למטופלים להפסיק את הטיפול ולדווח מייד לרופא שלהם על כל סימנים או תסמינים המצביעים על אנגיואדמה או אנפילקסיס (למשל, נפיחות בפנים, עיניים, שפתיים, לשון או גרון; קושי בבליעה או נשימה; צרידות).
רגישות יתר לרגישות יתר
לתגובות רגישות-יתר לאיברים, כולל לפחות קטלנית אחת בחוויה שלאחר השיווק התרחש בהתקשרות זמנית צמודה (זמן חציון לגילוי 13 יום: טווח 4-33) להתחלת modafinil.
למרות שהיו מספר מצומצם של דיווחים, תגובות רגישות-יתר לאיברים עלולות לגרום לאשפוז או לסכנת חיים. אין גורמים שידועים כמנבאים את הסיכון להופעה או את חומרת התגובות לרגישות מרובת-איברים הקשורים למודאפיניל. הסימנים והתסמינים של הפרעה זו היו מגוונים; עם זאת, מטופלים, אם כי לא באופן בלעדי, מגלים חום ופריחה הקשורים למעורבות אחרת במערכת האיברים. ביטויים קשורים אחרים כללו שריר הלב, דלקת כבד, הפרעות בבדיקת תפקודי כבד, חריגות המטולוגיות (למשל, אאוזינופיליה, לויקופניה, תרומבוציטופניה), גרד, ו- אסתניה. מכיוון שרגישות יתר לרב-איברים משתנה בביטויו, עשויים להופיע תסמינים וסימנים אחרים של מערכת האיברים.
אם יש חשד לתגובת רגישות יתר לאיברים, יש להפסיק את פרוביגיל. למרות שאין דיווחים על מקרה שמצביעים על רגישות נגדית לתרופות אחרות המייצרות תסמונת זו, הניסיון בתרופות הקשורות לרגישות יתר רב-איברים מעיד על כך שהוא אפשרות.
ישנוניות מתמדת
יש ליידע בחולים עם רדמות ישנוניות לא תקינה הנוטלים פרוביגיל כי יתכן שרמת הערות שלהם לא תחזור לשגרה. יש להעריך מחדש לעיתים קרובות מטופלים עם ישנוניות יתר, כולל אלה הנוטלים פרוביגיל דרגת ישנוניות, ובמידת הצורך מומלץ להימנע מנהיגה או כל פעילות אחרת שעלולה להיות מסוכנת. מרשמים צריכים להיות מודעים לכך שמטופלים אינם רשאים להכיר ישנוניות או ישנוניות עד שנשאלו ישירות על נמנום או ישנוניות במהלך פעילויות ספציפיות.
תסמינים פסיכיאטריים
דווח על חוויות לוואי פסיכיאטריות בקרב חולים שטופלו במודאפיניל. תופעות לוואי שלאחר השיווק הקשורות לשימוש במודאפיניל כללו מאניה, הזיות, הזיות, מחשבות אובדניות ותוקפנות, חלקן הביאו לאשפוז. רבים, אך לא כולם, חוו היסטוריה פסיכיאטרית קודמת. מתנדב גבר בריא אחד פיתח רעיונות של התייחסות, תעתועי פרנואידים והזיות שמיעתיות יחד עם מינון מרובה של 600 מ"ג של מודאפיניל ומחסור בשינה. לא היו עדויות לפסיכוזה 36 שעות לאחר הפסקת התרופה.
במאגר המחקרים המבוקרים על modafinil למבוגרים, תסמינים פסיכיאטריים הביאו להפסקת הטיפול (בתדירות של> 0.3%) ודיווחו לעתים קרובות יותר בקרב חולים שטופלו במודאפיניל בהשוואה לאלו שטופלו בפלצבו היו חרדה (1%), עצבנות (1%), נדודי שינה (<1%), בלבול (<1%), תסיסה (<1%) ודיכאון (<1%). יש לנקוט בזהירות כשניתנים פרוביגיל לחולים עם היסטוריה של פסיכוזה, דיכאון או מאניה. יש לקחת בחשבון את הופעתם או החמרתם של תסמינים פסיכיאטריים בחולים המטופלים בפרוביגיל. אם מתפתחים תסמינים פסיכיאטריים בשיתוף עם מתן פרוביגיל, שקול להפסיק את Provigil.
חלק עליון
אמצעי זהירות
אבחון הפרעות שינה
יש להשתמש בפרוביגיל רק בחולים שעברו הערכה מלאה על ישנוניותם המוגזמת, ובאילו א אבחנה של נרקולפסיה, OSAHS ו / או SWSD נעשתה בהתאם לקריטריוני האבחון של ICSD או DSM (ראה שבילים קליניים). הערכה כזו מורכבת בדרך כלל מהיסטוריה מלאה ובדיקה גופנית, וניתן להוסיף אותה לבדיקה במסגרת מעבדה. חלק מהמטופלים עשויים לסבול מיותר מהפרעת שינה אחת שתורמת לישנוניות יתר שלהם (למשל, OSAHS ו- SWSD מקרים באותו המטופל).
כללי
למרות שלא הוכח כי מודאפיניל מייצר ליקוי בתפקוד, כל תרופה המשפיעת על מערכת העצבים המרכזית עשויה לשנות שינויים, חשיבה או מוטוריקה. יש להיזהר בחולים לגבי הפעלת רכב או מכונות מסוכנות אחרות עד אשר יהיו בטוח באופן סביר שטיפול פרוביגיל לא ישפיע לרעה על יכולתם לעסוק בכך פעילויות.
שימוש ב- CPAP בחולים עם OSAHS
ב- OSAHS, Provigil מצוין כתוספת לטיפול / ים סטנדרטיים להפרעה הבסיסית. אם לחץ נתיבי אוויר חיובי מתמשך (CPAP) הוא הטיפול שבחר עבור מטופל, יש לעשות מאמץ מירבי לטיפול באמצעות CPAP למשך זמן נאות לפני שתתחיל את פרוביגיל. אם נעשה שימוש בפרוביגיל בשילוב עם CPAP, יש צורך בעידוד הערכה תקופתית של CPAP ותקופתן.
מערכת לב וכלי דם
Modafinil לא הוערך בחולים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב או תעוקת לב לא יציבה, ויש לטפל בחולים כאלה בזהירות.
במחקרים קליניים שנערכו על פרוביגיל, סימנים ותסמינים הכוללים כאבי חזה, דפיקות לב, הפרעה במערכת העיכול ואיסכמיה חולפת. שינויים בגלי T ב- ECG נצפו אצל שלושה נבדקים בשילוב עם צניחת שסתום מיטרלי או חדר שמאל היפרטרופיה. מומלץ שלא להשתמש בטבליות Provigil בחולים עם היסטוריה של יתר לחץ דם שמאלי או בשנת חולים עם צניחת שסתום מיטרלי שחוו את תסמונת צניחת המסתם המיטרלי בעת שקיבלו בעבר מערכת העצבים המרכזית ממריצים. סימנים כאלה עשויים לכלול אך אינם מוגבלים לשינויי א.ק.ג איסכמיים, כאבים בחזה או הפרעות קצב. אם מתרחשת הופעה חדשה של אחד מהתסמינים הללו, שקול הערכת לב.
ניטור לחץ דם במחקרים מבוקרים לטווח קצר (<3 חודשים) לא הראה מובהק קליני שינויים בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי הממוצע בקרב חולים שקיבלו פרוביגיל לעומת תרופת דמה. עם זאת, ניתוח רטרוספקטיבי של השימוש בתרופות נגד יתר לחץ דם במחקרים אלה הראה כי חלק גדול יותר מ- חולים בפרוביגיל נדרשו לשימוש חדש או מוגבר בתרופות נגד לחץ דם (2.4%) בהשוואה לחולים עם פלסבו (0.7%). השימוש ההבדלי היה מעט גדול יותר כאשר כללו רק מחקרים ב- OSAHS, עם 3.4% מהמטופלים Provigil ו -1.1% מהמטופלים עם פלצבו הזקוקים לשינויים כאלה בשימוש נגד לחץ דם תרופות. פיקוח מוגבר על לחץ הדם עשוי להתאים לחולים ב- Provigil.
חולים המשתמשים באמצעי מניעה סטרואידים
היעילות של אמצעי מניעה סטרואידים עשויה להיות מופחתת בשימוש עם טבליות פרוביגיל ובמשך חודש לאחר הפסקת הטיפול (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות). מומלצות אמצעי מניעה אלטרנטיביים או מתלווים לחולים המטופלים בטבליות פרוביגיל, ובמשך חודש לאחר הפסקת פרוביגיל.
חולים המשתמשים בסיקלוספורין
רמות הדם של ציקלוספורין עשויות להיות מופחתות בשימוש עם פרוביגיל (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות). יש לקחת בחשבון מעקב אחר ריכוזי ציקלוספורין במחזור והתאמת מינון מתאימה לציקלוספורין כאשר משתמשים בתרופות אלו במקביל.
חולים עם ליקוי כבד קשה
בחולים עם לקות כבד קשה, עם או בלי שחמת (ראה פרמקולוגיה קלינית) יש לתת פרוביגיל במינון מופחת (ראה מינון ומינהל).
חולים עם ליקוי כבד קשה
קיים מידע לא מספיק לקביעת בטיחות ויעילות המינון בחולים עם לקות כליות קשה. (לפרמקוקינטיקה בליקוי כליות, ראה פרמקולוגיה קלינית.)
מטופלים מבוגרים
בחולים קשישים, עלול להפחית את חיסול המודאפיניל ומטבוליטים שלו כתוצאה מהזדקנות. לכן יש לקחת בחשבון שימוש במינונים נמוכים יותר באוכלוסייה זו. (ראה פרמקולוגיה קלינית ו מינון ומינהל).
מידע לחולים
מומלץ לרופאים לדון בסוגיות הבאות עם מטופלים שעבורם הם רושמים פרוביגיל.
Provigil מיועד לחולים עם רדמות ישנוניות לא תקינה. הוכח שפרוביגיל משתפר, אך לא מבטל נטייה חריגה זו להירדם. לכן, על חולים לא לשנות את התנהגותם הקודמת בכל הקשור לפעילויות שעלולות להיות מסוכנות (למשל, נהיגה, הפעלת מכונות) או אחר פעילויות הדורשות רמות ערות מתאימות, עד ובמידה והוכח כי הטיפול בפרוביגיל מייצר רמות ערות המאפשרות כאלה פעילויות. יש ליידע את המטופלים שפרוביגיל אינה תחליף לשינה.
יש ליידע את המטופלים שעשוי להיות קריטי שהם ימשיכו לנקוט בטיפולים שנקבעו בעבר (למשל, חולים עם OSAHS המקבלים CPAP צריכים להמשיך לעשות זאת).
יש ליידע את המטופלים על הזמינות של עלון מידע על המטופלים, ויש להדריך אותם לקרוא את העלון לפני נטילת פרוביגיל.
יש להמליץ לחולים לפנות לרופא שלהם אם הם חווים כאבים בחזה, פריחה, דיכאון, חרדה או סימני פסיכוזה או מאניה.
הריון
יש לייעץ לחולים להודיע לרופא שלהם אם הם נכנסים להיריון או מתכוונים להיכנס להריון במהלך הטיפול. יש להיזהר בחולים באשר לסיכון הגובר להריון בפוטנציאל בעת שימוש באמצעי מניעה סטרואידים (כולל מחסן או השתלה) אמצעי מניעה) עם פרוביגיל ובמשך חודש לאחר הפסקת הטיפול (ראה סרטן, מוטגנזה, ליקוי בפוריות ו הריון).
סיעוד
יש לייעץ לחולים להודיע לרופא שלהם אם הם מניקים תינוק.
תרופות במקביל
יש לייעץ לחולים ליידע את הרופא שלהם אם הם לוקחים או מתכננים ליטול כל אחד מהם תרופות מרשם או ללא מרשם רופא, בגלל פוטנציאל האינטראקציות בין Provigil ל- תרופות אחרות.
אלכוהול
יש ליידע את המטופלים כי השימוש בפרוביגיל בשילוב עם אלכוהול לא נחקר. יש ליידע את המטופלים כי זה נכון להימנע מאלכוהול בזמן נטילת פרוביגיל.
תגובות אלרגיות
יש להמליץ לחולים להפסיק ליטול פרוביגיל ולהודיע לרופא שלהם אם הם מפתחים פריחה, כוורות, פצעים בפה, שלפוחיות, עור מתקלף, בעיות בליעה או נשימה או אלרגיה קשורה תופעה.
אינטראקציות סמים
סמים פעילים ב- CNS
מתילפנידאט
במחקר במינון יחיד בקרב מתנדבים בריאים, מתן בו זמנית של מודאפיניל (200 מ"ג) עם מתילפנידאט (40 מ"ג) לא גרם לשינויים משמעותיים בפרמקוקינטיקה של אף אחד מהם סם. עם זאת, ספיגת הפרוביגיל עשויה להתעכב כשעה כשנדרש יחד עם מתילפנידאט.
במחקר מרובה-מינון, במצב יציב בקרב מתנדבים בריאים, ניתנה מודאפיניל פעם ביום 200 מ"ג ליום למשך 7 ימים ואחריו 400 מ"ג ליום במשך 21 יום. מתן מתילפנידאט (20 מ"ג ליום) במהלך הימים 22-28 לטיפול במודאפיניל 8 שעות לאחר מכן המינון היומי של מודאפיניל לא גרם לשינויים משמעותיים בפרמקוקינטיקה של modafinil.
דקסטרומפטמין
במחקר במינון יחיד בקרב מתנדבים בריאים, מתן בו זמנית של מודאפיניל (200 מ"ג) עם dextroamphetamine (10 מ"ג) לא גרם לשינויים משמעותיים בפרמקוקינטיקה של אף אחד מהם סם. עם זאת, קליטת הפרוביגיל עשויה להתעכב כשעה כאשר היא מתבצעת יחד עם דקסטרומפטמין.
במחקר מרובה-מינון, במצב יציב בקרב מתנדבים בריאים, ניתנה מודאפיניל פעם ביום 200 מ"ג ליום למשך 7 ימים ואחריו 400 מ"ג ליום במשך 21 יום. מתן dextroamphetamine (20 מ"ג ליום) במהלך הימים 22-28 לטיפול במודאפיניל 7 שעות לאחר מכן המינון היומי של מודאפיניל לא גרם לשינויים משמעותיים בפרמקוקינטיקה של modafinil.
קלומיפרמין
מתן יחד עם מנה יחידה של קלומיפרמין (50 מ"ג) ביום הראשון לשלושה ימי הטיפול עם מודאפיניל (200 מ"ג ליום) בקרב מתנדבים בריאים לא הראתה השפעה על התרופתיות של אף אחת מהתרופות. עם זאת, אירוע אחד של עלייה ברמות קלומיפרמין והמטבוליט הפעיל שלו desmethylclomipramine דווח בחולה עם נרקולפסיה במהלך הטיפול במודאפיניל.
טריאזולם
במחקר האינטראקציות בין תרופות בין פרוביגיל לאתיניל אסטרדיול (EE2), באותם ימים כמו לאלה דגימה בפלסמה עבור פרמקוקינטיקה של EE2, ניתנה גם מנה בודדת של טריאזולם (0.125 מ"ג). ממוצע ה- Cmax ו- AUC0-ß של טריאזולם ירדו ב- 42% וב- 59% בהתאמה, ומחצית החיים של חיסולו פחתה כשעה לאחר הטיפול במודאפיניל.
מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAO)
מחקרי אינטראקציה עם מעכבי מונואמין אוקסידאז לא בוצעו. לכן יש להיזהר בעת מתן מעכבי MAO ומודאפיניל במקביל.
סמים אחרים
ורפרין
לא היו שינויים מובהקים בפרופילים הפרמקוקינטטיים של R- ו- S-warfarin בקרב נבדקים בריאים שניתנו מנה יחידה של warfarin racemic (5 מ"ג) לאחר מתן כרוני של מודאפיניל (200 מ"ג ליום למשך 7 ימים ואחריו 400 מ"ג ליום במשך 27 יום) יחסית לפרופילים בנבדקים שניתנו תרופת דמה. עם זאת, מומלץ לבצע מעקב תכוף יותר אחר זמני הפרותרומבין / INR בכל פעם שמתן פרוביגיל יחד עם קומדין. פרמקולוגיה קלינית, פרמקוקינטיקה, אינטראקציות בין תרופות).
אתניל אסטרדיול
מתן מודאפיניל למתנדבות פעם אחת ביום 200 מ"ג ליום למשך 7 ימים ואחריו 400 מ"ג ליום במשך 21 יום הביא לירידה ממוצעת של 11% ב- Cmax וירידה של 18% ב- AUC0-24 של אתניל אסטרדיול (EE2; 0.035 מ"ג; ניתנת דרך הפה באמצעות norgestimate). לא היה שום שינוי ניכר בשיעור החיסול של אתניל אסטרדיול.
ציקלוספורין
דווח על מקרה אחד של אינטראקציה בין מודאפיניל לציקלוספורין, מצע של CYP3A4, אצל אישה בת 41 שעברה השתלת איברים. לאחר חודש של מתן 200 מ"ג ליום של מודאפיניל, ירדו רמות הדם הציקלוספורין ב -50%. האינטראקציה הוצגה כתוצאה מהגברת חילוף החומרים של ציקלוספורין, מכיוון שאף גורם אחר שלא צפה להשפיע על חלוקת התרופה לא השתנה. יתכן ויהיה צורך בהתאמת מינון לציקלוספורין.
אינטראקציות פוטנציאליות עם תרופות המעכבות, גורמות או מטבוליות על ידי ציטוכרום P-450 איזנוזימים ואנזימים כבדיים אחרים.
במחקרים חוץ גופיים המשתמשים בתרבויות הפטוציטים הראשוניות של האדם, הוכח כי מודאפיניל משרה מעט את CYP1A2, CYP2B6 ו- CYP3A4 באופן תלוי ריכוז. למרות שתוצאות אינדוקציה המבוססות על ניסויים חוץ גופיים אינן מנבאות בהכרח את התגובה in vivo, זהירות צריך להפעיל כאשר פרוביג'יל מנוהל יחד עם תרופות התלויות בשלושת האנזימים הללו אישור. באופן ספציפי, רמות נמוכות יותר של דם של תרופות מסוג זה עלולות להיווצר (ראה תרופות אחרות, ציקלוספורינאבה למעלה).
חשיפת הפטוציטים האנושיים למודאפיניל במבחנה הביאה לדיכוי שקשור לריכוז של הביטוי של פעילות CYP2C9 מה שמציע שיש פוטנציאל לאינטראקציה מטבולית בין מודאפיניל למצעים של אנזים זה (למשל, S-warfarin ו- פניטואין). במחקר קליני שנערך לאחר מכן בקרב מתנדבים בריאים, טיפול במודאפיניל כרוני לא הראה השפעה משמעותית על הפרמקוקינטיקה במינון יחיד של קומדין בהשוואה לפלסבו (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות, וורפרין).
במחקרים חוץ גופיים המשתמשים במיקרוסומי כבד אנושיים הראו שמודאפיניל עיכב הפיכה של CYP2C19 בריכוזים פרמקולוגיים רלוונטיים של מודאפיניל. CYP2C19 מעכב גם הפיך, בעוצמה דומה, על ידי מטבוליט במחזור, modafinil sulfone. אם כי ריכוזי הפלזמה המרביים של מודאפיניל סולפון נמוכים בהרבה מאלו של ההורה modafinil, ההשפעה המשולבת של שני התרכובות יכולה לייצר עכבה חלקית מתמשכת של אנזים. תרופות שמודלות במידה רבה באמצעות חילוף חומרים CYP2C19, כמו דיאזפאם, פרופראנולול, פניטואין (גם באמצעות CYP2C9) או S-mefenytoin עשוי לחסל ממושך לאחר מתן טיפול משותף עם פרוביגיל ועשוי לדרוש הפחתת מינון ומעקב. בגלל רעילות.
תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות
CYP2C19 מספק גם מסלול עזר לחילוף חומרים של נוגדי דיכאון טריציקליים מסוימים (למשל קלומיפרמין ודזיפראמין) המטבוליזם בעיקר על ידי CYP2D6. בקרב חולים שטופלו בתלת-אופן המחסור ב- CYP2D6 (כלומר, אלו שהם מטבוליזציה לקויה של debrisoquine; 7-10% מכלל האוכלוסייה הקווקזית; דומה או נמוך יותר בקרב אוכלוסיות אחרות), כמות המטבוליזם על ידי CYP2C19 עשויה להיות מוגברת באופן משמעותי. פרוביגיל עלול לגרום לעלייה ברמות הטרייקליקים בתת קבוצה זו של חולים. רופאים צריכים להיות מודעים לכך שיכולה להידרש להפחתה במינון של חומרים טריציקליים בחולים אלה.
בנוסף, בשל מעורבותו החלקית של CYP3A4 בחיסול מטבולי של מודאפיניל, מתן מתן תרופות מעורבות חזקות של CYP3A4. (למשל, קרבמזפין, פנובארביטל, ריפאמפין) או מעכבי CYP3A4 (למשל קטוקונזול, איטראקונזול) עשויים לשנות את רמות הפלזמה של modafinil.
קרצינוגנזה, מוטגנזה, לקות פוריות
קרצינוגנזה
בוצעו מחקרי סרטן שבהם הוענק מודאפיניל בתזונה לעכברים במשך 78 שבועות ולחולדות במשך 104 שבועות במינונים של 6, 30 ו- 60 מ"ג / ק"ג ליום. המינון הגבוה ביותר שנחקר הוא פי 1.5 (עכבר) או פי 3 (עכברוש) יותר מהמינון היומי המומלץ למבוגרים אנושיים של מודאפיניל (200 מ"ג) על בסיס מ"ג למ"ר. במחקר זה לא נמצאו עדויות לטומוליגנזה הקשורה למתן מודאפיניל. עם זאת, מכיוון שמחקר העכברים השתמש במינון גבוה ודי שאינו מייצג מינון נסבל מקסימאלי, נערך מחקר סרטן שלאחר מכן ב- Tg. עכבר מהונדס AC. מינונים שהוערכו ב- Tg. מבחני AC היו 125, 250 ו- 500 מ"ג / ק"ג ליום, ניתנו באופן דרמטי. לא היו עדויות לטומביגניות הקשורות למתן מודאפיניל; עם זאת, יתכן כי מודל עור זה אינו יכול להעריך את הפוטנציאל המסרטן של תרופה הניתנת דרך הפה בצורה מספקת.
מוטגנזה
מודאפיניל לא הוכיח שום עדות לפוטנציאל מוטגני או קלסטוגני בסדרה של מבחנה (כלומר, בדיקת מוטציה הפוכה של חיידקים, ניסוי לימפומה של עכבר tk, סטייה כרומוזומלית מבחני לימפוציטים אנושיים, מבחני טרנספורמציה של תאים בתאי עוברי עכבר BALB / 3T3) מבחנים בהיעדר או נוכחות של הפעלה מטבולית, או in vivo (מיקרו-גרעין מוח עצם עכבר) מבחנים. Modafinil היה גם שלילי במבחן סינתזת ה- DNA הלא מתוכנן בהפטוציטים של חולדה.
פגיעה בפוריות
מתן דרך הפה של מודאפיניל (מינונים של עד 480 מ"ג / ק"ג / יום) לחולדות זכריות ונקביות לפני ולאורך כל הדרך ההזדווגות, והמשך הנקבות לאורך יום 7 של ההיריון הניב עלייה בזמן להזדווג ברמה הגבוהה ביותר מנה; לא נצפו כל השפעות על פרמטרים אחרים של פריון או רבייה. המינון ללא השפעה של 240 מ"ג / ק"ג / יום נקשר לחשיפה של מודאפיניל בפלזמה (AUC) בערך זהה לזה שבבני אדם במינון המומלץ של 200 מ"ג.
הריון
הריון קטגוריה ג ':
במחקרים שנערכו אצל חולדות וארנבים נצפתה רעילות התפתחותית בחשיפות רלוונטיות קלינית.
מודאפיניל (50, 100 או 200 מ"ג / ק"ג / יום) הניתן דרך הפה לחולדות בהריון לאורך כל תקופת האורגנוגנזה שנגרמה, בהיעדר רעילות אימהית, עלייה בספיחת העיכול ושכיחות מוגברת של וריאציות של הקרביים והשלד בצאצאים בגובה הגבוה ביותר מנה. המינון הגבוה ללא השפעה לרעילות התפתחותית עוברית של חולדה נקשר לפלזמה חשיפה למודאפיניל בערך פי פי ה- AUC אצל בני אדם במינון היומי המומלץ (RHD) של 200 מ"ג. עם זאת, במחקר שנערך לאחר מכן של עד 480 מ"ג / ק"ג / יום (חשיפה למודאפיניל בפלזמה בערך פי 2 מממוצע ה- AUC אצל בני אדם ב- RHD) לא נצפו השפעות שליליות על התפתחות עוברית.
Modafinil ניתנת דרך הפה לארנבים בהריון לאורך כל תקופת האורגנוגנזה במינונים של 45, 90 ו 180 מ"ג / ק"ג ליום העלו את המקרים של שינויים מבניים בעובר ומוות עוברי במינון הגבוה ביותר. המינון הגבוה ביותר ללא השפעה לרעילות התפתחותית היה קשור ל- AUC modafinil בפלזמה בערך שווה ל- AUC בבני אדם ב- RHD.
מתן דרך הפה של ארמודאפיניל (אננטרימר R של מודאפיניל; 60, 200 או 600 מ"ג / ק"ג / יום) לחולדות בהריון לאורך כל תקופת האורגנוגנזה הביאו לעלייה בשכיחות של וריאציות של ויסקרה ושלד בעובר במינון הביניים או יותר וירידות במשקל גוף העובר ככל הגבוה ביותר מנה. המינון ללא השפעה לרעלת רעילות התפתחותית עוברית חולדה נקשר לארמודיפיניל בפלסמה חשיפה (AUC) בערך פי עשירית מ- AUC עבור ארמודאפיניל בבני אדם שטופלו במודאפיניל RHD.
מתן Modafinil לחולדות לאורך ההיריון וההנקה במינונים דרך הפה של עד 200 מ"ג / ק"ג ליום הביא לירידה כדאיות בצאצאים במינונים העולים על 20 מ"ג / ק"ג / יום (AU-plasmodafinil פלזמה בערך פי 0.1 מה AUC בבני אדם RHD). אצל צאצאים ששרדו לא נצפו השפעות על פרמטרים התפתחותיים ונוירובי התנהגותיים לאחר הלידה.
אין מחקרים מתאימים ומבוקרים היטב בקרב נשים הרות. דווח על שני מקרים של פיגור בגדילה תוך רחמית ומקרה אחד של הפלה ספונטנית בשיתוף עם ארמודאפיניל ומודאפיניל. למרות שהפרמקולוגיה של מודאפיניל וארמודאפיניל אינה זהה לזו של האמינים הסימפתומימטיים, הם כן חולקים כמה תכונות פרמקולוגיות עם סוג זה. חלק מתרופות אלה נקשרו פיגור גדילה תוך רחמי והפלות ספונטניות. לא ידוע אם המקרים המדווחים קשורים לסמים.
יש להשתמש במודאפיניל במהלך ההיריון רק אם התועלת הפוטנציאלית מצדיקה את הסיכון הפוטנציאלי לעובר.
עבודה ומשלוח
ההשפעה של modafinil על הלידה והלידה בבני אדם לא נחקרה באופן שיטתי.
אמהות סיעודיות
לא ידוע אם מודאפיניל או המטבוליטים שלו מופרשים בחלב אנושי. מכיוון שתרופות רבות מופרשות בחלב אנושי, יש לנקוט בזהירות כאשר טבליות Provigil ניתנות לאישה מניקה.
שימוש בילדים
בטיחות ויעילות בקרב ילדים, מתחת לגיל 16, לא נקבע. פריחות עור חמורות, כולל אריתמה multiforme major (EMM) ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון (SJS) נקשרו לשימוש במודאפיניל בקרב חולי ילדים (ראה אזהרות, פריחה חמורה, כולל תסמונת סטיבנס-ג'ונסון).
במחקר מבוקר של 6 שבועות, 165 חולים ילדים (בגילאי 5-17 שנים) עם נרקולפסיה טופלו במודאפיניל (n = 123), או פלצבו (n = 42). לא היו הבדלים מובהקים סטטיסטית שהעדיפו את modafinil על פני פלצבו בהארכת השהיית השינה נמדד על ידי MSLT, או בתפיסות של ישנוניות כפי שנקבע על פי סולם קליני הרושם הגלובלי (CGI-C).
במחקרים קליניים מבוקרים ופתוחים, טיפלו אירועים שליליים המופיעים במערכת הפסיכיאטרית והעצבית כלל תסמונת טורט, נדודי שינה, עוינות, הגדלת קפלקסיה, עלייה בהזיות היפנוגיות והתאבדות. רעיון. כמו כן נצפתה לוקופניה חולפת, שהחלה ללא התערבות רפואית. במחקר הקליני המבוקר, 3 מתוך 38 בנות, בנות 12 ומעלה, שטופלו במודאפיניל חוו דיסמנוריאה לעומת 0 מתוך 10 בנות שקיבלו פלצבו.
שימוש גריאטרי
בטיחות ויעילות אצל אנשים מעל גיל 65 לא נקבעה. ניסיון במספר מוגבל של חולים שהיו מעל גיל 65 במחקרים קליניים הראו שכיחות של חוויות שליליות הדומות לקבוצות גיל אחרות.
חלק עליון
תגובות שליליות
מודאפיניל הוערך כבטחון אצל למעלה מ 3500 חולים, מתוכם יותר מ 2000 חולים עם יתר ישנוניות הקשורה בהפרעות ראשוניות בשינה וערות ניתנה לפחות מנה אחת של modafinil. בניסויים קליניים, נמצא כי modafinil נסבל בדרך כלל היטב ורוב החוויות השליליות היו קלות עד בינוניות.
תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שנמצאו (5% ¥) קשורות לשימוש בפרוביגיל בתדירות גבוהה יותר מאשר חולים שטופלו בפלצבו בשליטה פלצבו מחקרים קליניים בהפרעות ראשוניות בשינה וערות היו כאבי ראש, בחילה, עצבנות, נזלת, שלשול, כאבי גב, חרדה, נדודי שינה, סחרחורת, בעיות בעיכול. פרופיל תופעות הלוואי היה דומה במחקרים אלה.
במחקרים הקליניים מבוקרי פלסבו, 74 מתוך 934 החולים (8%) שקיבלו את פרוביגיל הופסקו עקב ניסיון שלילי לעומת 3% מהמטופלים שקיבלו פלצבו. הסיבות השכיחות ביותר להפסקה שהתרחשו בשיעור גבוה יותר עבור פרוביגיל מאשר פלצבו החולים סבלו מכאבי ראש (2%), בחילה, חרדה, סחרחורת, נדודי שינה, כאבים בחזה ועצבנות (כל אחד מהם <1%). בניסוי קליני בקנדה, גבר בן 35 נרקוליפטי שמנים עם היסטוריה מוקדמת של פרקים סינקופלים חווה פרק של 9 שניות של אסיסטול לאחר 27 יום של טיפול במודאפיניל (300 מ"ג ליום בחלוקה מנות).
שכיחות בניסויים מבוקרים
הטבלה הבאה (טבלה 3) מציגה את החוויות השליליות שהתרחשו בשיעור של 1% ומעלה והיו תכופות יותר בקרב מטופלים בוגרים שטופלו בפרוביגיל מאשר בחולים שטופלו בפלצבו במחקר הקליני העיקרי, מבוקר פלצבו ניסויים.
על המרשם להיות מודע לכך שלא ניתן להשתמש בתמונות המפורטות להלן כדי לחזות את תדירות ההתנסויות השליליות ב- מהלך של תרגול רפואי רגיל, בו מאפייני המטופל וגורמים אחרים עשויים להיות שונים מאלו המתרחשים במהלך קליני לימודים. באופן דומה, לא ניתן להשוות באופן ישיר את התדרים שצוינו עם נתונים שהתקבלו מחקירות קליניות אחרות הכוללות טיפולים, שימושים או חוקרים שונים. עם זאת, סקירת תדרים אלה מספקת למרשמים בסיס לאמוד את התרומה היחסית של גורמים תרופתיים ושאינם תרופתיים לשכיחות תופעות לוואי באוכלוסיה שנחקרה.
| מערכת גוף | מונח מועדף | מודאפיניל (n = 934) |
תרופת דמה (n = 567) |
| * שישה מחקרים קליניים מבוקרים פלסבו מבוקרים פלסבו בקרב נרקולפסיה, OSAHS ו- SWSD. 1 כלולים אירועים שדווחו על ידי לפחות 1% מהחולים שטופלו בפרוביגיל שהיו תכופים יותר מאשר בקבוצת הפלצבו; השכיחות מעוגלת ל -1% הקרוב ביותר. המינוח של חוויות לוואי מקודד באמצעות מילון COSTART סטנדרטי ששונה. אירועים שבהם שכיחות הפרוביגיל הייתה לפחות 1%, אך שווים או פחות מפלסבו אינם מופיעים בטבלה. אירועים אלה כללו את הדברים הבאים: זיהום, כאב, פגיעה בשוגג, כאבי בטן, היפותרמיה, תגובה אלרגית, אסתניה, חום, זיהום נגיפי, כאבי צוואר, מיגרנה, אלקטרוקרדיוגרמה חריגה, יתר לחץ דם, הפרעת שיניים, הקאות, מורסה חניכית, תיאבון מוגבר, אקזימוזיס, היפרגליקמיה, בצקת היקפית, ירידה במשקל, משקל רווח, מורגליה, התכווצויות ברגליים, דלקת פרקים, קטפלקסיה, חריגה בחשיבה, הפרעת שינה, שיעול מוגבר, סינוסיטיס, דלקת הנשימה, ברונכיטיס, פריחה, דלקת הלחמית, כאבי אוזניים, דיסמנוריאה4, דלקת בדרכי שתן. 2 אנזימי כבד מוגבהים. 3 דיסקינזיות אורו-פנים. 4 ההיארעות מותאמת למגדר. | |||
| גוף כשלם | כאב ראש | 34% | 23% |
| כאב גב | 6% | 5% | |
| תסמונת שפעת | 4% | 3% | |
| כאב בחזה | 3% | 1% | |
| צמרמורת | 1% | 0% | |
| קשיחות צוואר | 1% | 0% | |
| לב וכלי דם | יתר לחץ דם | 3% | 1% |
| טכיקרדיה | 2% | 1% | |
| דפיקות לב | 2% | 1% | |
| Vasodilatation | 2% | 0% | |
| עיכול | בחילה | 11% | 3% |
| שלשול | 6% | 5% | |
| בעיות בעיכול | 5% | 4% | |
| פה יבש | 4% | 2% | |
| אנורקסיה | 4% | 1% | |
| עצירות | 2% | 1% | |
| תפקוד כבד לא תקין2 | 2% | 1% | |
| גזים במערכת העיכול | 1% | 0% | |
| כיב בפה | 1% | 0% | |
| צמא | 1% | 0% | |
| חולי / לימפתי | אאוזינופיליה | 1% | 0% |
| מטבולי / תזונתי | בצקת | 1% | 0% |
| עצבים | עצבנות | 7% | 3% |
| נדודי שינה | 5% | 1% | |
| חרדה | 5% | 1% | |
| סחרחורת | 5% | 4% | |
| דיכאון | 2% | 1% | |
| Paresthesia | 2% | 0% | |
| ישנוניות | 2% | 1% | |
| היפרטוניה | 1% | 0% | |
| דיקינזיה3 | 1% | 0% | |
| היפרקינזיה | 1% | 0% | |
| תסיסה | 1% | 0% | |
| בלבול | 1% | 0% | |
| רעד | 1% | 0% | |
| יכולת רגשית | 1% | 0% | |
| ורטיגו | 1% | 0% | |
| נשימה | נזלת | 7% | 6% |
| דלקת הלוע | 4% | 2% | |
| הפרעת ריאות | 2% | 1% | |
| אפיסטקסיס | 1% | 0% | |
| אסטמה | 1% | 0% | |
| עור / תוספות | מזיע | 1% | 0% |
| הרפס סימפלקס | 1% | 0% | |
| חושים מיוחדים | אמבילופיה | 1% | 0% |
| חזון לא תקין | 1% | 0% | |
| טעם סוטה | 1% | 0% | |
| כאב עין | 1% | 0% | |
| אורוגניטל | חריגות בשתן | 1% | 0% |
| המטוריה | 1% | 0% | |
| פיוריה | 1% | 0% |
תלות במינון של תופעות לוואי
במחקרים קליניים מבוקרי פלסבו מבוגרים שהשוו מינונים של 200, 300 ו -400 מ"ג ליום של פרוביגיל ופלצבו, תופעות הלוואי היחידות שהיו ברורות קשורות למינון היו כאב ראש ו חרדה.
שינויים חיוניים בסימן חיוני
אמנם לא חל שינוי עקבי בערכים הממוצעים של קצב לב או לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי, אולם הדרישה לתרופות נגד יתר לחץ דם הייתה מעט גדולה יותר בקרב חולי פרוביגיל בהשוואה לפלסבו (ראה אמצעי זהירות).
שינויים במשקל
לא היו הבדלים מובהקים קלינית בשינוי משקל הגוף בקרב חולים שטופלו בפרוביגיל בהשוואה לחולים שטופלו בפלצבו במחקרים הקליניים מבוקרי פלסבו.
שינויים במעבדה
פרמטרים של כימיה קלינית, המטולוגיה ושתן נבדקו במחקרים שלב 1, 2 ו- 3. במחקרים אלה נמצא כי רמות פלזמה ממוצעות של גמא גלוטאמילטרנספראז (GGT) ושל פוספטז אלקליין (AP) היו גבוהות יותר לאחר מתן פרוביגיל, אך לא פלצבו. עם זאת, מעטים מהנבדקים היו בעלי העלאות GGT או AP מחוץ לטווח הרגיל. נראה כי המעברים לערכי GGT ו- AP גבוהים יותר, אך לא חריגים באופן משמעותי, עם הזמן באוכלוסייה שטופלה בפרוביגיל במחקרים הקליניים בשלב 3. לא נמצאו הבדלים באלנונין aminotransferase, aspartate aminotransferase, בסך הכל חלבון, אלבומין או bilirubin הכולל.
שינויים בא.ק.ג.
במחקר קליני מבוקר פלצבו, לאחר מתן פרוביגיל, לא נמצא דפוס מופיע של חריגות בא.ק.ג.
דוחות לאחר שיווק
התגובות השליליות הבאות זוהו במהלך השימוש שלאחר האישור בפרוביגיל. מכיוון שהתגובות הללו מדווחות בהתנדבות מאוכלוסייה בגודל לא ברור, לא ניתן להעריך באופן מהימן את תדירותן או לקבוע קשר סיבתי לחשיפה לתרופות. ההחלטות לכלול תגובות אלה בתיוג מבוססות בדרך כלל על אחד או יותר מהגורמים הבאים: (1) חומרת התגובה, (2) תדירות הדיווח, או (3) חוזק הקשר הסיבתי פרוביגיל.
המטולוגית: אגרנולוציטוזיס
חלק עליון
שימוש בסמים ותלות
כיתת חומר מבוקר
Modafinil (Provigil) מופיע בתוספת IV לחוק חומרים מבוקרים.
פוטנציאל לרעה לרעה ותלות
בנוסף לאפקט המקדם-ערות שלו ולפעילות תנועה מוגברת אצל בעלי חיים, אצל בני אדם, פרוביגיל מייצרת השפעות פסיכואקטיביות ואופוריות, שינויים במצב הרוח, בתפיסה, בחשיבה ורגשות האופייניים לממריצים אחרים של מערכת העצבים המרכזית. במחקרי כריכה חוץ גופית, מודאפיניל נקשר לאתר הספיגה המחודשת של הדופמין וגורם לעלייה בדופמין החוץ תאי, אך לא עלייה בשחרור הדופמין. מודאפיניל מחזק, כפי שמעיד הממשל העצמי שלו בקופים שהוכשרו בעבר לניהול עצמי של קוקאין. בחלק מהמחקרים, הבחנה מודאפיניל באופן חלקי גם כמעורר גירוי. על רופאים לעקוב מקרוב אחר חולים, במיוחד אנשים עם היסטוריה של תרופות ו / או ממריצים (למשל, מתילפנידאט, אמפטמין או קוקאין). יש להקפיד על חולים בסימנים של שימוש לרעה או שימוש לרעה (למשל, תוספת מנות או התנהגות מחפשת תרופות).
פוטנציאל ההתעללות של מודאפיניל (200, 400 ו 800 מ"ג) הוערך ביחס למתילפנידאט (45 ו -90 מ"ג) במחקר אשפוז בקרב אנשים שחוו סמים של שימוש לרעה. תוצאות ממחקר קליני זה הראו שמודאפיניל ייצר השפעות ותחושות פסיכואקטיביות ואופוריות המתאימות לתמריצים אחרים המתוכננים ב- CNS (מתילפנידאט).
נסיגה
ההשפעות של נסיגת מודאפיניל נבדקו לאחר 9 שבועות של שימוש במודאפיניל בניסוי קליני מבוקר שלב 3 בארה"ב. לא הופיעו תסמינים מסוימים של נסיגה במהלך 14 יום של התבוננות, אם כי ישנוניות חזרה אצל חולים נרקולפטיים.
חלק עליון
מינון יתר
חוויה אנושית
בניסויים קליניים, בסך הכל 151 מינונים שצוינו בפרוטוקול נעו בין 1000 ל 1600 מ"ג ליום (פי 5 עד 8 מהמינון היומי המומלץ של 200 מ"ג) ניתנו ל 32 נבדקים, כולל 13 נבדקים שקיבלו מנות של 1000 או 1200 מ"ג ליום במשך 7 עד 21 ברציפות ימים. בנוסף, התרחשו מספר מנת יתר חריפה במכוון; השניים הגדולים ביותר היו 4500 מ"ג ו -4,000 מ"ג שנלקחו על ידי שני נבדקים שהשתתפו במחקרי דיכאון זר. אף אחד מנבדקי המחקר לא חווה השפעות בלתי צפויות או מסכנות חיים. חוויות לוואי שדווחו במינונים אלה כללו עירור או תסיסה, נדודי שינה והעלאות קלות או בינוניות בפרמטרים המודינמיים. השפעות אחרות שנצפו במינון גבוה במחקרים קליניים כללו חרדה, עצבנות, אגרסיביות, בלבול, עצבנות, רעד, דפיקות לב, הפרעות שינה, בחילה, שלשול וירידה בפרותרומבין זמן.
מניסיון שלאחר השיווק, לא דווח על מינון יתר קטלני הכולל מודאפיניל בלבד (מינונים של עד 12 גרם). מינון יתר הכולל תרופות מרובות, כולל מודאפיניל, הביאו לתוצאות קטלניות. התסמינים הנלווים לרוב מנת יתר של modafinil, לבד או בשילוב עם תרופות אחרות, כללו: נדודי שינה; תסמינים של מערכת העצבים המרכזית כמו אי שקט, חוסר התמצאות, בלבול, עירור והזיות; שינויי עיכול כמו בחילה ושלשול; ושינויים קרדיווסקולריים כמו טכיקרדיה, ברדיקרדיה, יתר לחץ דם וכאבים בחזה.
דווח על מקרים של בליעה / מנת יתר בשוגג אצל ילדים בגיל 11 חודשים. הבליעה המקרית הגבוהה ביותר המדווחת על בסיס מ"ג / ק"ג התרחשה אצל ילד בן שלוש, שבלע 800-1000 מ"ג (50-63 מ"ג / ק"ג) מודאפיניל. הילד נשאר יציב. הסימפטומים הקשורים למנת יתר בילדים היו דומים לאלה שנצפו אצל מבוגרים.
ניהול מינון יתר
עד כה לא זוהה שום נוגד נגד ספציפית להשפעות הרעילות של מנת יתר של modafinil. יש לנהל מנת יתר שכזו בעיקר בטיפול תומך, כולל ניטור לב וכלי דם. אם אין התוויות נגד, יש לקחת בחשבון את התסמונת המושרה או שטיפת קיבה. אין נתונים המצביעים על התועלת של דיאליזה או החמצת שתן או אלקליניזציה בשיפור חיסול התרופות. על הרופא לשקול לפנות למרכז לבקרת רעל לטיפול במינון יתר.
חלק עליון
מינון ומינהל
המינון המומלץ של פרוביגיל הוא 200 מ"ג שניתנו פעם ביום.
לחולים עם נרקולפסיה ו- OSAHS, יש ליטול פרוביגיל כמנה יחידה בבוקר.
לחולים עם SWSD, יש ליטול פרוביגיל כשעה לפני תחילת משמרת העבודה.
נסבל היטב מינונים של עד 400 מ"ג ליום, שניתנו כמינון יחיד, אך אין שום הוכחה עקבית לכך שמינון זה מעניק תועלת נוספת מעבר למינון של 200 מ"ג (ראה פרמקולוגיה קלינית ו שבילים קליניים).
שיקולים כלליים
יש לשקול התאמת מינון לתרופות במקביל המהוות מצעים ל- CYP3A4, כגון טריאזולם וציקלוספורין (ראה אמצעי זהירות, אינטראקציות תרופתיות).
תרופות שמודלות במידה רבה באמצעות חילוף חומרים CYP2C19, כמו דיאזפאם, פרופראנולול, פניטואין (גם באמצעות CYP2C9) או S-mefenytoin עשוי לחסל ממושך לאחר מתן טיפול משותף עם פרוביגיל ועשוי לדרוש הפחתת מינון ומעקב. בגלל רעילות.
בחולים עם ליקוי כבד קשה להפחית את המינון של פרוביגיל למחצית מהמומלץ לחולים עם תפקוד כבד תקין (ראה Cפרמקולוגיה קלינית ו אמצעי זהירות).
קיים מידע לא מספיק לקביעת בטיחות ויעילות המינון בחולים עם לקות כליות קשה (ראה פרמקולוגיה קלינית ו אמצעי זהירות).
בחולים קשישים, עלול להפחית את חיסול פרוביגיל ומטבוליטים שלה כתוצאה מהזדקנות. לכן יש לקחת בחשבון שימוש במינונים נמוכים יותר באוכלוסייה זו (ראה פרמקולוגיה קלינית ו אמצעי זהירות).
חלק עליון
כמה מסופק
פרוביגיל® (modafinil) טבליות
100 מ"ג: כל טבליה בצורת כמוסה, לבנה, ללא ציפוי, מובלטת "פרוויגיל" בצד אחד ו" 100 מג "בצד השני.
NDC 63459-101-01 - בקבוקי 100
200 מ"ג: כל טבליה בצורת כמוסה, לבנה, שקועה, ללא ציפוי, מובלטת עם "פרוביגיל" בצד אחד ו" 200 מגה "מצד שני.
NDC 63459-201-01 - בקבוקי 100
יש לאחסן בטמפרטורה של 20 - 25 מעלות צלזיוס.
מיוצר עבור:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA, 19355
פטנטים אמריקאיים. RE37,516 / 4,927,855
© Cephalon, Inc., 2008. כל הזכויות שמורות
PROV-011
עודכן לאחרונה: 03/08
הגש גיליון מידע על מטופלים (modafinil) (באנגלית פשוטה)
מידע מפורט על סימנים, תסמינים, גורמים, טיפולים בהפרעות שינה
המידע במונוגרפיה זו אינו מיועד לכסות את כל השימושים, ההוראות, אמצעי הזהירות, האינטראקציות התרופתיות או ההשפעות השליליות האפשריות. מידע זה הכללי ואינו מיועד לייעוץ רפואי ספציפי. אם יש לך שאלות לגבי התרופות שאתה נוטל או שאתה מעוניין במידע נוסף, פנה לרופא, לרוקח או לאחות.
בחזרה ל:
~ כל המאמרים בנושא הפרעות שינה
