Saphris (Asenapine) שימושים, מינון, תופעות לוואי
ספיריס (Asenapine) מידע מרשם מלא
שם מותג: ספריס®
שם כללי: asenapine
ספריס (asenapine) היא תרופה אנטי פסיכוטית המשמשת לטיפול ב הפרעה דו קוטבית ו סכיזופרניה. שימושים, מינון, תופעות לוואי של ספריס.
תוכן:
אינדיקציות ושימוש
מינון ומינהל
צורות מינון וחוזקות
התוויות נגד
אזהרות ואמצעי זהירות
תגובות שליליות
אינטראקציות סמים
שימוש באוכלוסיות ספציפיות
שימוש בסמים ותלות
מנת יתר
תיאור
פרמקולוגיה קלינית
טוקסיקולוגיה לא קלינית
מחקרים קליניים
כמה מסופק
מידע לייעוץ מטופלים
גיליון מידע על מטופלים אסנפין (ספריס) (באנגלית פשוטה)
אזהרה: תמותה מוגברת בקרב קשישים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה
קשישים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה המטופלים בתרופות אנטי פסיכוטיות נמצאים בסיכון מוגבר למוות. ניתוחים של 17 ניסויים בשליטה פלצבו (משך מודאלי של 10 שבועות), בעיקר בקרב חולים הנוטלים אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות תרופות, חשפו סיכון למוות בקרב החולים שטופלו בתרופות פי 1.6 עד 1.7 מאלה שנראו בטיפול פלסבו חולים. במהלך ניסוי מבוקר טיפוסי של 10 שבועות, שיעור המוות בקרב חולים שטופלו בתרופות היה כ -4.5%, לעומת שיעור של כ -2.6% בקבוצת הפלצבו. למרות שסיבות המוות היו מגוונות, נראה כי מרבית מקרי המוות היו או לב וכלי דם (למשל, אי ספיקת לב, מוות פתאומי) או זיהומיות (למשל, דלקת ריאות) בטבע. מחקרים תצפיתיים מראים כי בדומה לתרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות, טיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות קונבנציונאליות עשוי להעלות את התמותה. עד כמה הממצאים של תמותה מוגברת במחקרים תצפיתיים מיוחסים לתרופה האנטי-פסיכוטית לעומת כמה מאפיינים / ים של החולים אינה ברורה. SAPHRIS® (asenapine) אינו מאושר לטיפול בחולים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה [ראה
אזהרות ואמצעי זהירות (5.1)].1 אינדיקציות ושימוש
1.1 סכיזופרניה
SAPHRIS מיועד לטיפול חריף בסכיזופרניה בקרב מבוגרים [ראה מחקרים קליניים (14.1)] i. הרופא שבוחר להשתמש ב- SAPHRIS לתקופות ממושכות בסכיזופרניה צריך להעריך מדי פעם מחדש את הסיכונים והיתרונות לטווח הארוך של התרופה עבור המטופל הבודד [ראה מינון ומינהל (2.1)].
1.2 הפרעה דו קוטבית
SAPHRIS מיועד לטיפול חריף בפרקים מאניים או מעורבים הקשורים להפרעה דו קוטבית I עם או בלי תכונות פסיכוטיות אצל מבוגרים [ראה מחקרים קליניים (14.2)]. אם משתמשים ב- SAPHRIS לתקופות ממושכות בהפרעה דו קוטבית, על הרופא להעריך מדי פעם מחדש את הסיכונים והיתרונות לטווח הארוך של התרופה עבור המטופל הבודד [ראה מינון ומינהל (2.2)].
חלק עליון
מינון ומינהל
2.1 סכיזופרניה
מינון רגיל לטיפול חריף במבוגרים: מינון ההתחלה והיעד המומלץ של SAPHRIS הוא 5 מ"ג הניתנים פעמיים ביום. בניסויים מבוקרים לא הייתה שום רמז לתועלת נוספת במינון הגבוה יותר, אך הייתה עלייה ברורה בתגובות לוואי מסוימות. במחקרים קליניים לא הוערכה הבטיחות במינונים מעל 10 מ"ג פעמיים ביום.
טיפול בתחזוקה: אמנם אין שום ראיה זמינה לענות על השאלה כמה זמן החולה הסכיזופרני צריך להישאר על SAPHRIS, בדרך כלל מומלץ להמשיך לחולים המגיבים מעבר לחריף תגובה.
2.2 הפרעה דו קוטבית
מינון רגיל לטיפול חריף במבוגרים: מינון ההתחלה המומלץ של SAPHRIS והמינון שנשמר על ידי 90% מהמטופלים שנבדקו הוא 10 מ"ג פעמיים ביום. ניתן להפחית את המינון ל -5 מ"ג פעמיים ביום אם יש תופעות שליליות.
במחקרים מבוקרים, מינון ההתחלה של SAPHRIS היה 10 מ"ג פעמיים ביום. בימים האחרונים של הניסויים ניתן היה להוריד את המינון ל -5 מ"ג פעמיים ביום, על סמך סובלנות, אך פחות מ- 10% מהמטופלים הורידו את המינון. הבטיחות במינונים מעל 10 מ"ג פעמיים ביום לא הוערכה במחקרים קליניים.
טיפול בתחזוקה: אמנם אין שום ראיה זמינה כדי לענות על השאלה כמה זמן צריך החולה הדו קוטבי להישאר על SAPHRIS, בדרך כלל מומלץ להמשיך לחולים המגיבים מעבר לחריף תגובה.
2.3 הוראות ניהול
SAPHRIS הוא טאבלט לשוני. על מנת להבטיח ספיגה מיטבית, יש להנחות את המטופלים להניח את הלוח תחת הלשון ולאפשר לו להתמוסס לחלוטין. הטבליה תתמוסס ברוק תוך שניות. אסור למחוץ, ללעוס או לבלוע את טבליות SAPHRIS [ראה פרמקולוגיה קלינית (12.3)]. יש להנחות את המטופלים לא לאכול או לשתות במשך 10 דקות לאחר מתן [ראה פרמקולוגיה קלינית (12.3) ו- מידע לייעוץ מטופלים (17.1)].
2.4 מינון באוכלוסיות מיוחדות
במחקר שנערך על נבדקים עם לקות כבד שטופלו במינון יחיד של SAPHRIS 5 מ"ג, היו עליות ב חשיפות אסנאפין (בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כבד תקין), שתואמים את מידת הכבד ליקוי. בעוד שהתוצאות הצביעו על כך שלא נדרשים התאמות מינון בחולים עם ליקוי קל (Child-Pugh A) או בינוני (Child-Pugh B), הייתה עלייה פי 7 (בממוצע) בריכוזי אסנאפין בקרב נבדקים עם לקות כבדה קשה (Child-Pugh C) בהשוואה לריכוזים של אלה בנבדקים עם תפקוד כבד תקין. לפיכך, SAPHRIS אינה מומלצת בחולים עם לקות כבדה קשה [ראה השתמש באוכלוסיות מיוחדות (8.7)]. אין צורך לבצע שינויים במינון באופן שגרתי על בסיס גיל, מגדר, גזע או ליקוי בכליות [ראה שימוש באוכלוסיות ספציפיות (8.4, 8.5, 8.6) ו- פרמקולוגיה קלינית (12.3)].
2.5 מעבר מאנטיפסיכוטיות אחרות
אין נתונים שנאספו באופן שיטתי לטיפול ספציפי במיתוג חולים עם סכיזופרניה או מאניה דו קוטבית מתרופות אנטי-פסיכוטיות אחרות ל- SAPHRIS או הנוגעות למתן טיפול במקביל לאחרים תרופות אנטי פסיכוטיות. בעוד שהפסקה מיידית של הטיפול האנטי-פסיכוטי הקודם עשויה להיות מקובלת על חלק מהמטופלים עם סכיזופרניה, הפסקת הדרגה יותר עשויה להיות המתאימה ביותר לאחרים. בכל המקרים יש למזער את תקופת מתן התרופות האנטי-פסיכוטיות.
חלק עליון
3 צורות מינון וחוזקות
- טבליות SAPHRIS 5 מ"ג הינן טבליות עגולות, לבנות עד לבנות, עם לבן "5" בצד אחד.
- טבליות SAPHRIS 10 מ"ג הן טבליות עגולות, לבנות עד לבנות, עם לבן "בצד אחד.
4 התוויות נגד
אף אחד
חלק עליון
5 אזהרות וזהירות
5.1 תמותה מוגברת בקרב קשישים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה
קשישים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה המטופלים בתרופות אנטי פסיכוטיות נמצאים בסיכון מוגבר למוות. SAPHRIS אינו מאושר לטיפול בחולים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה [ראה אזהרת קופסא].
5.2 אירועי לוואי מוחיים, כולל שבץ מוחי, בקרב קשישים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה
בניסויים מבוקרים פלצבו עם ריספרידון, אריפיפראזול ואולנזפין בקרב אנשים מבוגרים עם דמנציה, הייתה שכיחות גבוהה יותר של תגובות לוואי מוחיות (תאונות מוח מוחיות והתקפות איסכמיות חולפות) כולל הרוגים בהשוואה לטיפול פלסבו נושאים. SAPHRIS אינו מאושר לטיפול בחולים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה [ראה גם אזהרת קופסא ו אזהרות ואמצעי זהירות (5.1)].
5.3 תסמונת ממאירה נוירולפטית
דווח על קומפלקס תסמינים קטלניים שלעיתים המכונה תסמונת ממאירה נוירולפטית (NMS), בד בבד עם מתן תרופות אנטי פסיכוטיות, כולל SAPHRIS. ביטויים קליניים של NMS הם היפר-פיירקסיה, קשיחות שרירים, מצב נפשי שונה וראיות לכך חוסר יציבות אוטונומית (דופק או לחץ דם לא סדיר, טכיקרדיה, דיאפורזה ולב הפרעות קצב). סימנים נוספים עשויים לכלול מוגבר של קריאטין פוספוקינאז, מיוגלובינוריה (rabdomyolysis) ואי ספיקת כליות חריפה.
ההערכה האבחנתית של חולים בתסמונת זו מורכבת. חשוב להחריג מקרים בהם המצגת הקלינית כוללת שתי מחלות רפואיות קשות (למשל דלקת ריאות, זיהום מערכתי) וסימנים ותסמינים אקסטראפירידיים שאינם מטופלים או לא דיווחים. שיקולים חשובים נוספים באבחון ההפרשי כוללים רעילות אנטי-כולינרגית מרכזית, מכת חום, קדחת תרופות ופתולוגיה ראשונית של מערכת העצבים המרכזית.
ניהול ה- NMS צריך לכלול: 1) הפסקת מיידית של תרופות אנטי-פסיכוטיות ותרופות אחרות שאינן חיוניות לטיפול במקביל; 2) טיפול סימפטומטי אינטנסיבי ומעקב רפואי; ו 3) טיפול בכל בעיות רפואיות חמורות הנלוות להן ניתן לקבל טיפולים ספציפיים. אין הסכמה כללית לגבי משטרי טיפול פרמקולוגיים ספציפיים ל- NMS.
אם מטופל זקוק לטיפול תרופתי אנטי-פסיכוטי לאחר ההחלמה מ- NMS, יש לשקול בזהירות את ההכנסה הפוטנציאלית של הטיפול התרופתי. יש לעקוב אחר המטופל בקפידה, מכיוון שדווח על הישנות של NMS.
5.4 דיקסיניה טרדיבית
תסמונת של תנועות dyskinetic שעלולה להיות בלתי הפיכה, בלתי רצונית, יכולה להתפתח בחולים שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות. למרות שנראה כי שכיחות התסמונת היא הגבוהה ביותר בקרב קשישים, במיוחד נשים קשישות, אי אפשר לסמוך עליה על פי הערכות שכיחות לחזות, עם תחילת הטיפול האנטי-פסיכוטי, אילו חולים עשויים לפתח תסמונת. לא ידוע אם מוצרי תרופות אנטי-פסיכוטיות שונות בפוטנציאל שלהם לגרום לטרדיסקינזיה.
ההערכה היא כי הסיכון לפתח TD והסבירות שהוא יהפוך לבלתי הפיכים יגדל ככל שיהיה משך הטיפול והמינון המצטבר הכולל של תרופות אנטי פסיכוטיות הניתנות לחולה להגביר. עם זאת, התסמונת יכולה להתפתח, אם כי הרבה פחות נפוצה, לאחר תקופות טיפול קצרות יחסית במינונים נמוכים.
אין טיפול ידוע במקרים מבוססים של TD, אם כי התסמונת עשויה לעבור, באופן חלקי או מלא, אם טיפול אנטי-פסיכוטי נפסק. עם זאת, טיפול אנטי-פסיכוטי עשוי לדכא (או לדכא חלקית) את הסימנים והתסמינים של התסמונת ובכך עלול להסוות את התהליך הבסיסי. ההשפעה שיש לדיכוי סימפטומטי על מהלך התסמונת לטווח הארוך אינה ידועה.
בהתחשב בשיקולים אלה, יש לרשום SAPHRIS באופן הסביר ביותר למזער את התרחשות TD. בדרך כלל יש לשמור על טיפול אנטי-פסיכוטי כרוני לחולים הסובלים ממחלה כרונית ש (1) כידוע מגיב להם תרופות אנטי-פסיכוטיות, ו (2) עבורם טיפולים אלטרנטיביים, יעילים באותה מידה, אך עשויים להיות פחות מזיקים, או מתאים. במטופלים הזקוקים לטיפול כרוני יש לחפש את המינון הקטן ביותר ואת משך הטיפול הקצר ביותר המייצר תגובה קלינית מספקת. יש לבחון מחדש את הצורך בהמשך הטיפול מדי פעם.
אם מופיעים סימנים ותסמינים של TD בשירות SAPHRIS, יש לקחת בחשבון את הפסקת התרופה. עם זאת, חלק מהמטופלים עשויים להזדקק לטיפול ב- SAPHRIS למרות נוכחות התסמונת.
5.5 היפרגליקמיה וסוכרת
דווח על היפרגליקמיה, במקרים מסוימים קיצונית וקשורה לקיטואידוזיס או לתרדמת היפרו-סמולרית או למוות, בקרב חולים שטופלו בתרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות. במחקרים קליניים של SAPHRIS, הופעתה של כל תגובה שלילית הקשורה למטבוליזם גלוקוז הייתה פחות מ- 1% הן בקבוצת הטיפול SAPHRIS והן בקבוצת פלצבו. הערכת הקשר בין שימוש אנטי-פסיכוטי לא טיפוסי לבין חריגות גלוקוז מסובך בגלל האפשרות של עלייה סיכון רקע לסוכרת בין חולים עם סכיזופרניה והשכיחות הגוברת של סוכרת בכלל אוכלוסייה. בהתחשב במפגעים אלה, הקשר בין שימוש אנטי-פסיכוטי לא טיפוסי לתגובות לוואי הקשורות להיפרגליקמיה אינו מובן לחלוטין. עם זאת, מחקרים אפידמיולוגיים, שלא כללו SAPHRIS, מצביעים על סיכון מוגבר להופעת טיפול תגובות לוואי הקשורות להיפרגליקמיה בקרב חולים שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות הכלולות בתופעות אלו לימודים.
יש לעקוב באופן קבוע עם חולים עם אבחנה קבועה של סוכרת המתחילים בתרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות, כדי להחמיר את בקרת הגלוקוז. חולים עם גורמי סיכון לסוכרת (למשל, השמנת יתר, היסטוריה משפחתית של סוכרת) שמתחילים לטפל בהם תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות צריכות לעבור בדיקת גלוקוז בדם בצום בתחילת הטיפול, ומדי פעם במהלך טיפול. יש לעקוב אחר כל מטופל המטופל בתרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות אחר תסמינים של היפרגליקמיה כולל פולידיפסיה, פוליאוריה, פוליפגיה וחולשה. חולים שמפתחים תסמינים של היפרגליקמיה במהלך הטיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות צריכים לעבור בדיקת גלוקוז בצום. במקרים מסוימים ההיפרגליקמיה נפתחה כאשר הופסק האנטיפסיכוטי הלא טיפוסי; עם זאת, חלק מהמטופלים נדרשו להמשיך בטיפול אנטי סוכרתי למרות הפסקת התרופה האנטי-פסיכוטית.
עלייה במשקל
במחקרי סכיזופרניה לטווח הקצר ובמאניה דו-קוטביים, היו הבדלים בעלייה ממוצעת במשקל בין חולים שטופלו ב- SAPHRIS לבין טיפול פלסבו. בניסויים קצרי טווח, מבוקרים בסכיזופרניה בשילוב פלצבו, העלייה הממוצעת במשקל הייתה 1.1 ק"ג בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 0.1 ק"ג בקרב חולים שטופלו בפלצבו. שיעור החולים עם עלייה של 7% במשקל הגוף (בנקודת הקצה) היה 4.9% בקרב מטופלים ב- SAPHRIS לעומת 2% בקרב חולים שטופלו בפלצבו. בניסויים קצרים, מבוקרים במניפולציה דו-קוטבית פלצבו, העלייה במשקל הממוצעת בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS הייתה 1.3 ק"ג לעומת 0.2 ק"ג בקרב חולים שטופלו בפלצבו. שיעור החולים עם עלייה של 7% במשקל הגוף (בנקודת הקצה) היה 5.8% בקרב חולי SAPHRIS לעומת 0.5% בקרב חולים שטופלו בפלצבו.
במחקר שנערך 52 שבועות, עיוור כפול, ומבוקר השוואה, בקרב חולים עם סכיזופרניה או הפרעה סכיזואפקטיבית, העלייה הממוצעת במשקל מתחילת הבסיס הייתה 0.9 ק"ג. שיעור החולים עם עלייה של 7% במשקל הגוף (בנקודת הקצה) היה 14.7%. טבלה 1 מציגה את השינוי הממוצע במשקל מנקודת המוצא ואת השיעור של החולים בעלייה במשקל של 7% - לפי קטגוריה לפי מדד מסת הגוף (BMI) בתחילת המחקר:
טבלה 1: תוצאות שינוי משקל, מסווגות לפי BMI בתחילת המחקר: מחקר משווה מבוקר 52 שבועות בסכיזופרניה.
| BMI <23 סאפריס N = 295 |
BMI 23 - â ‰ ¤ 27 סאפריס N = 290 |
BMI> 27 סאפריס N = 302 |
|
| שינוי ממוצע מ קו בסיס (קילוגרם) |
1.7 | 1 | 0 |
| % עם עלייה של 7 ‰ ¥ במשקל גוף |
22% | 13% | 9% |
5.7 יתר לחץ דם אורטוסטטי, סינקופ, ואפקטים המודינמיים אחרים
SAPHRIS עלול לגרום ליתר לחץ דם וסינקופ אורתוסטטי אצל חלק מהמטופלים, במיוחד בשלב מוקדם של הטיפול, בגלל פעילותו האנטגוניסטית Î ± 1. בניסויי סכיזופרניה לטווח קצר, דווח על סינקופ בקרב 0.2% (1/572) מהמטופלים שטופלו מינונים טיפוליים (5 מ"ג או 10 מ"ג פעמיים ביום) של SAPHRIS, לעומת 0.3% (1/378) מהחולים שטופלו תרופת דמה. במחקרים של מאניה דו-קוטבית לטווח קצר, דווח על סינקופ בקרב 0.3% (1/379) מהחולים שטופלו מינונים טיפוליים (5 מ"ג או 10 מ"ג פעמיים ביום) של SAPHRIS, בהשוואה ל- 0% (0/203) מהחולים שטופלו תרופת דמה. במהלך מחקרים קליניים עם SAPHRIS, כולל ניסויים ארוכי טווח ללא השוואה לפלסבו, דווח על סינקופ בקרב 0.6% (11/1953) מהחולים שטופלו ב- SAPHRIS.
ארבעה מתנדבים נורמליים במחקרים פרמקולוגיים קליניים שטופלו ב- SAPHRIS תוך-ורידי, דרך הפה או בתת-השפה, חוו הפסקות יתר של לחץ דם, ברדיקרדיה וסינוסים. אלה נפתרו באופן ספונטני בשלושה מקרים, אך הנבדק הרביעי קיבל עיסוי לב חיצוני. הסיכון לרצף זה של תת לחץ דם, ברדיקרדיה והשהיית סינוס עשוי להיות גדול יותר אצל לא פסיכיאטריים חולים בהשוואה לחולים פסיכיאטריים שאולי מותאמים יותר להשפעות פסיכוטרופיות מסוימות סמים.
יש להדריך את המטופלים לגבי התערבויות לא-פרמקולוגיות המסייעות להפחתת התרחשות של לחץ דם אורתוסטטי. (למשל, ישיבה על קצה המיטה מספר דקות לפני שתנסה לעמוד בבוקר ומתרוממת לאט מישיבה עמדה). יש להשתמש בסאפריס בזהירות בקרב (1) חולים עם מחלות לב וכלי דם ידועות (היסטוריה של אוטם שריר הלב או מחלת לב איסכמית, אי ספיקת לב או הולכה) חריגות), מחלות כלי דם מוחיים, או מצבים שיוכלו לנטות את החולים ליתר לחץ דם (התייבשות, היפובולימיה וטיפול בדם נגד יתר לחץ דם תרופות); ו- (2) בקרב קשישים. יש להשתמש SAPHRIS בזהירות בעת טיפול בחולים המקבלים טיפול בתרופות אחרות שיכולות לגרום ליתר לחץ דם, ברדיקרדיה, דיכאון בדרכי הנשימה או מערכת העצבים המרכזית [ראה סמים מסמים (7)]. יש לשקול מעקב אחר סימנים חיוניים אורטוסטטיים בכל חולים כאלה, ויש לשקול הפחתת מינון במקרה של יתר לחץ דם.
5.8 לוקופניה, נויטרופניה ואגרנוולוציטוזיס
בניסוי קליני וניסיון לאחר שיווק, דווח על אירועים של לוקופניה / נויטרופניה הקשורים באופן זמני לתרופות אנטי-פסיכוטיות, כולל SAPHRIS. דווח על אגרנולוציטוזיס (כולל מקרים קטלניים) עם סוכנים אחרים בכיתה.
גורמי סיכון אפשריים ללוקופניה / נויטרופניה כוללים ספירת תאי דם לבנים נמוכים שקיימים בעבר והיסטוריה של לויקופניה / נויטרופניה הנגרמת על ידי תרופות. על מנת לבצע בדיקת ספירת הדם המלאה שלהם (CBC), על חולים עם WBC נמוך קודם או היסטוריה של לוקופניה / נויטרופניה הנגרמת על ידי תרופות. לעיתים קרובות במהלך החודשים הראשונים לטיפול ויש להפסיק את SAPHRIS בסימן הראשון לירידה ב- WBC בהיעדר עוד גורמים סיבתיים.
יש לעקוב בקפידה אחר מטופלים עם נויטרופניה על רקע חום או תסמינים אחרים או סימנים של זיהום, ולטפל בהם מייד אם מופיעים תסמינים או סימנים כאלה. חולים עם נויטרופניה חמורה (ספירת נויטרופילים מוחלטת <1000 / mm3) צריכים להפסיק את SAPHRIS ולבצע את ה- WBC שלהם עד להחלמה.
5.9 התארכות QT
ההשפעות של SAPHRIS על מרווח ה- QT / QTc הוערכו במחקר QT ייעודי. ניסוי זה כלל מינונים של SAPHRIS של 5 מ"ג, 10 מ"ג, 15 מ"ג ו 20 מ"ג פעמיים ביום ופלאצבו, ובוצע ב- 151 קליניים. חולים יציבים עם סכיזופרניה, עם הערכות אלקטרוקרדיוגרפיות לאורך כל מרווח המינון בתחילת הבסיס ויציב מדינה. במינונים אלה, SAPHRIS נקשר לעלייה במרווח ה- QTc שנעה בין 2 ל 5 מילין שניה בהשוואה לפלסבו. אף מטופלים שטופלו ב- SAPHRIS לא חוו עלייה ב- QTc בסך 60 מ"ש ממדידות ההתחלה, ואף חולה לא חווה כמות QTc של 500 מ"ש.
מדידות אלקטרוקרדיוגרמה (ECG) נלקחו בנקודות זמן שונות במהלך תוכנית הניסוי הקליני SAPHRIS (5 מ"ג או 10 מ"ג במינונים פעמיים ביום). דיווחים על התארכות QT שלאחר הבסיס העולה על 500 msek בשיעורים דומים עבור SAPHRIS ופלצבו במחקרים קצרי טווח אלה. לא היו כל דיווחים על טורסדה דה פוינס או על כל תופעות לוואי אחרות הקשורות לקיטוב קיטור חדרי.
יש להימנע משימוש ב- SAPHRIS בשילוב עם תרופות אחרות הידועות כמאפשרות QTc, כולל נוגדי הפרעות קצב 1A (למשל, קינידין, פרוקאנומיד) או כיתה 3 אנטי הפרעות קצב (למשל, amiodarone, sotalol), תרופות אנטי פסיכוטיות (למשל, ziprasidone, chlorpromazine, thioridazine) ואנטיביוטיקה (למשל, gatifloxacin, moxifloxacin). יש להימנע גם מ- SAPHRIS בחולים עם היסטוריה של הפרעות קצב לב ובנסיבות אחרות העלולות להגביר את הסיכון ללקות ב התרחשות של torsade de pointes ו / או מוות פתאומי בשילוב עם שימוש בתרופות המאריכות את מרווח ה- QTc, כולל ברדיקרדיה; היפוקלמיה או היפומגנזמיה; ונוכחות של התארכות מולדת של מרווח ה- QT.
5.10 היפר פרולקטינמיה
בדומה לתרופות אחרות המגנות את קולטני הדופמין D2, SAPHRIS יכול להעלות את רמות הפרולקטין, והגובה יכול להימשך במהלך מתן כרוני. היפר פרולקטינמיה עשויה לדכא את ה- GnRH ההיפותלמי, וכתוצאה מכך מופרשת הפרשת גונדוטרופין יותרת המוח. זה, בתורו, עשוי לעכב את תפקוד הרבייה על ידי פגיעה בסטרואידוגנזה של הגונדאד בקרב חולים ונשים כאחד. דווח על גלקטוראה, אמנוראה, גינקומסטיה ואימפוטנציה בקרב חולים שקיבלו תרכובות מגבירות פרולקטין. היפר-פרולקטינמיה ארוכת שנים כאשר קשורה להיפוגונדיזם עלולה להוביל לירידה בצפיפות העצם בקרב נשי ונשים כאחד. במחקרים קליניים של SAPHRIS, המקרים של תופעות לוואי הקשורות לרמות פרולקטין חריגות היו 0.4% לעומת 0% עבור פלצבו [ראה תגובות שליליות (6.2)].
ניסויים בתרבית רקמות מצביעים על כך שכשליש מסרטן השד האנושי תלויים בפרו-פרוטין במבחנה, גורם בעל חשיבות פוטנציאלית אם מתייחסים למרשם של תרופות אלה בחולה עם שד שהתגלה בעבר סרטן. לא מחקרים קליניים ולא מחקרים אפידמיולוגיים שנערכו עד כה הראו קשר בין כרוני מתן סוג זה של תרופות וטומוריגנזה בבני אדם, אך העדויות הזמינות מוגבלות מכדי להיות חותך.
5.11 התקפים
דווח על התקפים אצל 0% ו- 0.3% (0/572, 1/379) מהחולים שטופלו במינונים של 5 מ"ג ו -10 מ"ג פעמיים ביום של SAPHRIS, בהתאמה, בהשוואה ל- 0% (0/503, 0/203) מהחולים שטופלו בפלצבו במחקרי סכיזופרניה לטווח קצר ובמאניה דו קוטבית, בהתאמה. במהלך מחקרים קליניים עם SAPHRIS, כולל ניסויים ארוכי טווח ללא השוואה לפלסבו, דווח על התקפים בקרב 0.3% (5/1953) מהחולים שטופלו ב- SAPHRIS. בדומה לתרופות אנטי-פסיכוטיות אחרות, יש להשתמש ב SAPHRIS בזהירות בחולים עם היסטוריה של התקפים או עם מצבים העשויים להוריד את סף ההתקפים, למשל דמנציה של אלצהיימר. מצבים שמורידים את סף ההתקפים עשויים להיות נפוצים יותר בקרב חולים בני 65 ומעלה.
5.12 פוטנציאל ליקוי קוגניטיבי ומוטורי
דווח על הרדמות נפש בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS. בדרך כלל זה היה חולף עם השכיחות הגבוהה ביותר שדווחה בשבוע הראשון לטיפול. במחקרי סכיזופרניה מבוקרת במינון קבוע לטווח הקצר, דווח על רדימות בקרב 15% (41/274) מהמטופלים SAPHRIS 5 מ"ג פעמיים ביום וב 13% (26/208) מהמטופלים ב- SAPHRIS 10 מ"ג פעמיים ביום לעומת 7% (26/378) מהפלצבו חולים. בניסויים קצרי טווח, מבוקרים במאניה דו קוטבית פלצבו, במינונים טיפוליים (5-10 מ"ג פעמיים ביום), דיווח על הרדמות בקרב 24% (90/379) מהמטופלים ב- SAPHRIS לעומת 6% (13/203) מהפלצבו חולים. במהלך מחקרים קליניים עם SAPHRIS, כולל ניסויים ארוכי טווח ללא השוואה לפלסבו, דווח על רדמות שינה אצל 18% (358/1953) מהחולים שטופלו ב- SAPHRIS. הרדמות (כולל הרגעה) הובילה להפסקה בקרב 0.6% (12/1953) מהמטופלים במחקרים קצרי טווח ובשליטת פלצבו.
יש להיזהר מהחולים בביצוע פעולות הדורשות עירנות נפשית, כמו למשל פעולה מסוכנת מכונות או הפעלת רכב מנועי, עד שהם בטוחים באופן סביר שטיפול SAPHRIS אינו משפיע עליהם לרעה.
5.13 ויסות טמפרטורת גוף
הפרעה ביכולתו של הגוף להפחית את טמפרטורת גוף הליבה יוחסה לחומרים אנטי-פסיכוטיות. במחקרים קצרי טווח עם מבחן פלסבו, הן עבור סכיזופרניה והן מהפרעה דו קוטבית חריפה שכיחות התגובות שליליות המצביעות על עלייה בטמפרטורת הגוף הייתה נמוכה (1% and) והשוואה ל תרופת דמה. במהלך ניסויים קליניים עם SAPHRIS, כולל ניסויים ארוכי טווח ללא השוואה לפלסבו, ההיארעות של תופעות לוואי המצביעות על עליית טמפרטורת הגוף (פיירקסיה והרגשת חם) הייתה ≤ 1%. מומלץ להקפיד על טיפול מתאים בעת קבלת מרשם ל- SAPHRIS לחולים אשר יתקלו במצבים העלולים לתרום לעלייה בגוף הליבה. טמפרטורה, למשל, פעילות גופנית מאומצת, חשיפה לחום קיצוני, קבלת טיפול תרופתי במקביל לפעילות אנטי-כולינרגית, או כפוף לביצוע התייבשות.
5.14 התאבדות
האפשרות לניסיון התאבדות טבועה במחלות פסיכוטיות ובהפרעה דו קוטבית, והשגחה צמודה על חולים בסיכון גבוה צריכה ללוות טיפול תרופתי. יש לכתוב מרשמים ל- SAPHRIS לכמות הקטנה ביותר של טבליות המתאימות לניהול טוב של המטופלים על מנת להפחית את הסיכון למינון יתר.
5.15 דיספגיה
חוסר תנועה ושט ושאיפה נקשרו לשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות. דווח על דיספגיה בקרב 0.2% ו- 0% (1/572, 0/379) מהחולים שטופלו במינונים טיפוליים (5-10 מ"ג פעמיים ביום) של SAPHRIS לעומת 0% (0/378, 0/203) מהחולים שטופלו בפלצבו במחקרים סכיזופרניה לטווח קצר ובמאניה דו קוטבית, בהתאמה. במהלך מחקרים קליניים עם SAPHRIS, כולל ניסויים ארוכי טווח ללא השוואה לפלסבו, דווח על דיספגיה בקרב 0.1% (2/1953) מהחולים שטופלו ב- SAPHRIS.
דלקת ריאות שאיפה היא סיבה שכיחה לתחלואה ותמותה בקרב חולים קשישים, בפרט אלו הסובלים משיטיון אלצהיימר מתקדם. SAPHRIS אינו מיועד לטיפול בפסיכוזה הקשורה לדמנציה, ואין להשתמש בו בחולים בסיכון לדלקת ריאות שאיפה [ראה גם אזהרות ואמצעי זהירות (5.1)].
5.16 שימוש בחולים עם מחלה מתמדת
הניסיון הקליני עם SAPHRIS בחולים עם מחלות מערכתיות מסוימות בו זמנית מוגבל [ראה פרמקולוגיה קלינית (12.3)].
SAPHRIS לא הוערך בחולים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב או מחלות לב לא יציבות לאחרונה. חולים עם אבחנות אלה הוחרגו מהניסויים הקליניים לפני שיווק. בגלל הסיכון ליתר לחץ דם אורטוסטטי עם SAPHRIS, יש להקפיד על זהירות בחולי לב [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.6)].
חלק עליון
6 תגובות שליליות
6.1 פרופיל תגובות לוואי כולל
התגובות השליליות הבאות נדונות ביתר פירוט בסעיפים אחרים של התיוג:
- שימוש בקרב קשישים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה [ראה אזהרת קופסא ו אזהרות ואמצעי זהירות (5.1 ו 5.2)]
- תסמונת ממאירה עצבית [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.3)]
- דיסקינזיה טרדיבית [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.4)]
- היפרגליקמיה וסוכרת מליטוס [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.5)]
- עלייה במשקל [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.6)]
- יתר לחץ דם אורטוסטטי, סינקופה והשפעות המודינמיות אחרות [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.7)]
- לוקופניה, נויטרופניה ואגרנוולוציטוזיס [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.8)]
- הארכת מרווח QT [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.9)]
- היפר פרולקטינמיה [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.10)]
- התקפים [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.11)]
- פוטנציאל ללקות קוגניטיבית ומוטורית [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.12)]
- ויסות טמפרטורת גוף [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.13)]
- התאבדות [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.14)]
- דיספגיה [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.15)]
- שימוש בחולים עם מחלה מתמדת [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.16)]
התופעות הלוואי השכיחות ביותר (5% לפחות ופחות מהשיעור בפלצבו) בסכיזופרניה היו אקאתיסיה, היפוסטסטיה דרך הפה וכבר שינה.
התגובות השליליות הנפוצות ביותר (5% לפחות ופחות מהשיעור של פלצבו) בהפרעה דו קוטבית היו שכירות, סחרחורת, תסמינים חוץ-פירמידאליים שאינם אקאתיסיה, ועלייה במשקל.
המידע שלהלן נגזר ממאגר ניסויים קליניים עבור SAPHRIS המורכב ממעל 3350 חולים ו / או נבדקים רגילים שנחשפו מנה אחת או יותר תת-לשונית של SAPHRIS. מבין הנבדקים הללו, 1953 (1480 בסכיזופרניה ו- 473 במאניה דו-קוטבית חריפה) היו חולים השתתף בניסוי יעילות מרובה מינונים של מינונים טיפוליים (5 או 10 מ"ג פעמיים ביום, עם חוויה כוללת של כ 611 שנות חולה). סך של 486 מטופלים ב- SAPHRIS טופלו במשך 24 שבועות לפחות ול 293 חולים שטופלו על ידי SAPHRIS היו לפחות 52 שבועות של חשיפה.
התדרים המוצהרים של תגובות לוואי מייצגים את חלקם של אנשים שחוו אירוע לוואי של הופעת טיפול מהסוג המופיע. תגובה נחשבה לטיפול עולה אם היא התרחשה לראשונה או החמירה תוך כדי טיפול בעקבות הערכת קו הבסיס. לא ניתן להשתמש בנתונים בטבלאות ובטבלאות כדי לחזות את שכיחות תופעות הלוואי במהלך הרגיל תרגול רפואי בו מאפייני המטופל וגורמים אחרים נבדלים מאלו ששררו במחקרים הקליניים. באופן דומה, לא ניתן להשוות את התדרים שצוינו עם נתונים שהתקבלו מחקירות קליניות אחרות הכוללות טיפול, שימושים וחוקרים שונים. עם זאת, הנתונים המצוטטים מספקים לרשם המרשם בסיס כלשהו להערכת התרומה היחסית של גורמי התרופות והלא-תרופות לשכיחות התגובה השלילית באוכלוסייה שנחקרה.
6.2 ניסיון במחקרים קליניים
חולים בוגרים עם סכיזופרניה: הממצאים הבאים מתבססים על ניסויים משווקים מקדימים מבוקרים משווקים בפלצבו לטווח קצר עבור סכיזופרניה (מאגר של שלושה שבועות שישה שבועות ניסויים במינון קבוע וניסוי במינון גמיש אחד של 6 שבועות) בו ניתן טיפול SAPHRIS בלב-לשוני במינונים שנעו בין 5 ל -10 מ"ג פעמיים יומי.
תגובות לוואי הקשורות להפסקת הטיפול: בסך הכל 9% מהנבדקים שטופלו ב- SAPHRIS ו -10% מהנבדקים שקיבלו פלסבו הופסקו כתוצאה מתגובות לוואי. לא נמצאו תגובות לוואי הקשורות לתרופות הקשורות להפסקה בנבדקים שטופלו ב- SAPHRIS בשיעור של לפחות 1% ולפחות כפול משיעור הפלצבו.
תגובות לוואי המתרחשות בשכיחות של 2% ומעלה בקרב חולים סכיזופרניים שטופלו ב- SAPHRIS: תגובות לוואי הקשורות לשימוש ב- SAPHRIS (שכיחות של 2% ומעלה, מעוגלת לאחוז הקרוב ביותר, ו- SAPHRIS שכיחות גדולה יותר מפלסבו) שהתרחשה במהלך טיפול חריף (עד 6 שבועות בחולים עם סכיזופרניה) מוצגת ב- שולחן 2.
טבלה 2: תגובות לוואי שדווחו ב- 2% או יותר מהנבדקים באחד ממינון ה- SAPHRISקבוצות ואשר התרחשו בשכיחות גבוהה יותר מקבוצת פלסבו במבחני סכיזופרניה בת 6 שבועות
| מערכת איברים מערכת / מונח מועדף |
תרופת דמה N = 378 |
סאפריס 5 מ"ג פעמיים יומי N = 274 |
סאפריס 10 מ"ג פעמיים יומי N = 208 |
את כל סאפריס § 5 או 10 מ"ג פעמיים יומי N = 572 |
| הפרעות במערכת העיכול | ||||
| עצירות | 6% | 7% | 4% | 5% |
| פה יבש | 1% | 3% | 1% | 2% |
| Hypoesthesia דרך הפה | 1% | 6% | 7% | 5% |
| הפרשת יתר של רוק | 0% | <1% | 4% | 2% |
| אי נוחות בבטן | 1% | <1% | 3% | 2% |
| הקאות | 5% | 4% | 7% | 5% |
| הפרעות כלליות | ||||
| עייפות | 3% | 4% | 3% | 3% |
| עצבנות | <1% | 2% | 1% | 2% |
| חקירות | ||||
| משקל מוגבר | <1% | 2% | 2% | 3% |
| הפרעות מטבוליזם | ||||
| תיאבון מוגבר | <1% | 3% | 0% | 2% |
| הפרעות במערכת העצבים | ||||
| אקאתיסיה * | 3% | 4% | 11% | 6% |
| סחרחורת | 4% | 7% | 3% | 5% |
| תסמינים אקסטרפירידיים (למעט akathisia)†|
7% | 9% | 12% | 10% |
| ישנוניותג | 7% | 15% | 13% | 13% |
| הפרעות פסיכיאטריות | ||||
| נדודי שינה | 13% | 16% | 15% | 15% |
| הפרעות בכלי הדם | ||||
| יתר לחץ דם | 2% | 2% | 3% | 2% |
| * Akathisia כולל: akathisia and Hyperkinesia. †תסמינים אקסטראפירמידיים כללו דיסטוניה, oculogyration, דיסקינציה, דיסקינציה טרדיבית, קשיחות שרירים, פרקינסוניזם, רעד והפרעה חוץ-פירמידתית (למעט akathisia). גהרדמות כוללת את האירועים הבאים: הרדמות, הרגעה והיפומרניה. §כולל גם את ניסוי המינון הגמיש (N = 90). |
תגובות לוואי הקשורות למינון: מבין כל התגובות השליליות המפורטות בטבלה 2, התגובה השלילית היחידה לכאורה הקשורה למינון הייתה akathisia.
חולים בוגרים עם מאניה דו קוטבית: הממצאים הבאים מבוססים על הניסויים שבשליטת פלצבו בטווח הקצר למאניה דו קוטבית (מאגר של שניים ניסויים במינון גמיש של 3 שבועות) בהם ניתן טיפול SAPHRIS בלב לשוני במינונים של 5 מ"ג או 10 מ"ג פעמיים יומי.
תגובות לוואי הקשורות להפסקת הטיפול: כ- 10% (38/379) מהחולים שטופלו ב- SAPHRIS במחקרים מבוקרי פלסבו קצרי טווח הפסיקו את הטיפול כתוצאה מתגובה שלילית, בהשוואה לכ- 6% (12/203) על פלסבו. התופעות הלוואי השכיחות ביותר הקשורות להפסקה בקרב נבדקים שטופלו ב- SAPHRIS (שיעורים ב לפחות 1% ולפחות פעמיים משיעור הפלצבו) היו חרדה (1.1%) והיפואסטתיה דרך הפה (1.1%) בהשוואה לפלסבו (0%).
תגובות לוואי המתרחשות בשכיחות של 2% ומעלה בקרב חולים דו קוטביים שטופלו ב- SAPHRIS:תגובות לוואי הקשורות לשימוש ב- SAPHRIS (שכיחות של 2% ומעלה, מעוגלת לאחוז הקרוב ביותר, ו- SAPHRIS שכיחות גדולה יותר מפלסבו) שהתרחשה במהלך טיפול חריף (עד 3 שבועות בחולים עם מאניה דו קוטבית) מוצגת ב- שולחן 3.
לוח 3: תגובות לוואי שדווחו בשני% או יותר מהנבדקים באחת מקבוצות המינון של SAPHRIS ואשר התרחשו בשכיחות גבוהה יותר מקבוצת פלסבו במחקרים של מאניה דו קוטבית דו-קוטבית.
| מערכת איברים מערכת / מונח מועדף |
תרופת דמה (N = 203) |
סאפריס 5 או 10 מ"ג פעמיים ביום* (N = 379) |
| הפרעות במערכת העיכול | ||
| פה יבש | 1% | 3% |
| בעיות בעיכול | 2% | 4% |
| Hypoesthesia דרך הפה | <1% | 4% |
| כאב שיניים | 2% | 3% |
| הפרעות כלליות | ||
| עייפות | 2% | 4% |
| חקירות | ||
| המשקל עלה | <1% | 5% |
| הפרעות מטבוליזם | ||
| תיאבון מוגבר | 1% | 4% |
|
שרירים ושלד הפרעות ברקמות חיבור | ||
| דלקת פרקים | 1% | 3% |
| כאב בגפיים | <1% | 2% |
| הפרעות במערכת העצבים | ||
| אקאתיסיה | 2% | 4% |
| סחרחורת | 3% | 11% |
| דיסגאוסיה | <1% | 3% |
| כאב ראש | 11% | 12% |
| תסמינים אקסטרפירידיים אחרים (למעט akathisia)†|
2% | 7% |
| ישנוניותג | 6% | 24% |
| הפרעות פסיכיאטריות | ||
| חרדה | 2% | 4% |
| דיכאון | 1% | 2% |
| נדודי שינה | 5% | 6% |
* SAPHRIS 5 עד 10 מ"ג פעמיים ביום במינון גמיש. |
דיסטוניה: אפקט כיתה אנטי-פסיכוטי: תסמינים של דיסטוניה, התכווצויות חריגות ממושכות של קבוצות שרירים, עשויים להופיע אצל אנשים רגישים במהלך הימים הראשונים לטיפול. תסמינים דיסטוניים כוללים: עווית של שרירי הצוואר, לעיתים מתקדמת להתכווצות הגרון, קשיי בליעה, קשיי נשימה ו / או בליטת הלשון. בעוד שתסמינים אלו יכולים להופיע במינונים נמוכים, הם מופיעים בתדירות גבוהה יותר ובחומרה גבוהה יותר עם עוצמה גבוהה ובמינונים גבוהים יותר של תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון. סיכון מוגבר לדיסטוניה חריפה נצפה בקרב גברים וקבוצות גיל צעירות יותר.
תסמינים של extrapyramidal: בניסויי סכיזופרניה ובקרת מאניה דו קוטבית לטווח הקצר, נאספו נתונים באופן אובייקטיבי בסולם הדירוג של סימפסון אנגוס. עבור תסמינים אקסטראפירידיים (EPS), סולם Barnes Akathisia (עבור akathisia) והערכות של סולם תנועה בלתי רצוני (עבור דיסקינזיאס). השינוי הממוצע מנקודת המוצא בקבוצת כל SAPHRIS 5 מ"ג או 10 מ"ג בקבוצה שטופלה פעמיים ביום היה דומה להשוואה לפלסבו בכל אחד מציוני סולם הדירוג. במחקרי סכיזופרניה קצרי טווח ובשליטת פלצבו, שכיחותם של דיווחים הקשורים ל- EPS אירועים, למעט אירועים הקשורים לאקאתיסיה, בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS היו 10% לעומת 7% עבור תרופת דמה; והשכיחות של אירועים הקשורים לאקאתיסיה בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS הייתה 6% לעומת 3% עבור פלצבו. במחקרי מאניה דו קוטבית דו-קוטבית מבוקרי פלצבו, שכיחותם של אירועים הקשורים ל- EPS, למעט אירועים הקשורים לאקאתיסיה, בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS הייתה 7% לעומת 2% עבור פלצבו; והשכיחות של אירועים הקשורים לאקאתיסיה בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS הייתה 4% לעומת 2% עבור פלצבו.
חריגות במעבדה:
גלוקוז: ההשפעות על רמות הגלוקוז בסרום בצום במבחני הסכיזופרניה לטווח הקצר ובניסיונות מאניה דו קוטביים לא הראו שינויים בממוצע רלוונטיים קלינית [ראו גם אזהרות ואמצעי זהירות (5.5)]. בניסויי סכיזופרניה שבשליטת הקצרה לטווח הקצר, העלייה הממוצעת ברמות הגלוקוז בצום לחולים שטופלו ב- SAPHRIS היה 3.2 מ"ג / ד"ל לעומת ירידה של 1.6 מ"ג / דצ"ל עבור טיפול פלסבו חולים. שיעור החולים עם העלייה ברמת הגלוקוז בצום â ¥ 126 מ"ג / ד"ל (בנקודת הקצה) היה 7.4% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 6% בקרב חולים שטופלו בפלצבו. בניסויים קצרי טווח, מבוקרים במאניה דו קוטבית פלצבו, הירידות הממוצע ברמות הגלוקוז בצום הן של חולי SAPHRIS והן מטופלות פלצבו היו 0.6 מ"ג / ד"ל. שיעור החולים עם העלייה ברמת הגלוקוז בצום - 126 מ"ג / ד"ל (בנקודת הקצה), היה 4.9% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 2.2% בקרב חולים שטופלו בפלצבו.
במחקר שנערך 52 שבועות, עיוור כפול, מבוקר השוואה, בקרב חולים עם סכיזופרניה והפרעה סכיזואפקטיבית, העלייה הממוצעת מתחילת הבסיס של גלוקוז בצום הייתה 2.4 מ"ג לד"ל.
ליפידים: ההשפעות על סך הכולסטרול והטריגליצרידים בצום במחקרי הסכיזופרניה לטווח הקצר ובמאניה דו-קוטבית לא הראו שינויים ממוצעים רלוונטיים מבחינה קלינית. בניסויי סכיזופרניה מבוקרים בטווח הקצר, העלייה הממוצעת ברמת הכולסטרול הכוללת עבור חולים שטופלו ב- SAPHRIS היה 0.4 מ"ג / ד"ל לעומת ירידה של 3.6 מ"ג / ד"ל עבור טיפול פלסבו חולים. שיעור החולים עם עליות הכולסטרול הכולל - 240 מ"ג / ד"ל (בנקודת הקצה) היה 8.3% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 7% בקרב חולים שטופלו בפלצבו. בניסויים קצרים, מבוקרים במניפולציה דו-קוטבית פלצבו, העלייה הממוצעת ברמות הכולסטרול הכוללות עבור חולים שטופלו ב- SAPHRIS היה 1.1 מ"ג / ד"ל לעומת ירידה של 1.5 מ"ג / ד"ל בטיפול פלסבו חולים. שיעור החולים עם עליות הכולסטרול הכולל - 240 מ"ג / ד"ל (בנקודת הקצה) היה 8.7% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 8.6% בקרב חולים שטופלו בפלצבו. בניסויי סכיזופרניה מבוקרים בטווח הקצר, העלייה הממוצעת ברמות הטריגליצרידים ב חולים שטופלו ב- SAPHRIS היו 3.8 מ"ג / ד"ל לעומת ירידה של 13.5 מ"ג / דצ"ל בטיפול פלסבו חולים. שיעור החולים עם העלייה בטריגליצרידים - 200 מ"ג / ד"ל (בנקודת הקצה) היה 13.2% עבור חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 10.5% עבור חולים שטופלו בפלצבו. בניסויים קצרי טווח, מבוקרים במאניה דו-קוטבית פלצבו, הירידה הממוצעת ברמות הטריגליצרידים בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS הייתה 3.5 מ"ג לד"ל לעומת 17.9 מ"ג / ד"ל לנבדקים שטופלו בפלצבו. שיעור החולים עם העלייה בטריגליצרידים - 200 מ"ג / ד"ל (בנקודת הקצה) היה 15.2% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 11.4% בקרב חולים שטופלו בפלצבו.
במחקר שנערך 52 שבועות, עיוור כפול, מבוקר השוואה, בקרב חולים עם סכיזופרניה והפרעה סכיזואפקטיבית, הממוצע הירידה מהבסיס של הכולסטרול הכולל הייתה 6 מ"ג / ד"ל והירידה הממוצעת מתחילת הבסיס לטריגליצרידים בצום הייתה 9.8 מ"ג / ד"ל.
Transaminases: העלאות ארעיות בטרנסמינאזים בסרום (בעיקר ALT) בסכיזופרניה לטווח הקצר ו ניסויים במאניה דו קוטבית היו שכיחים יותר בקרב חולים שטופלו, אולם המשמעות של שינויים לא הייתה קלינית רלוונטי. בניסויי סכיזופרניה שבוצעו בקצרה לטווח הקצר, העלייה הממוצעת ברמות הטרנסמינז עבור חולים שטופלו ב- SAPHRIS היו 1.6 יחידות / ל 'לעומת ירידה של 0.4 יחידות / ל' עבור טיפול פלסבו חולים. שיעור החולים עם העלייה בטרנסמינאז - פי 3 ULN (בנקודת הקצה) היה 0.9% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 1.3% בקרב חולים שטופלו בפלצבו. בניסויים קצרי טווח, מבוקרים במאניה דו קוטבית פלצבו, העלייה הממוצעת ברמות הטרנסמינאז עבור חולים שטופלו ב- SAPHRIS היו 8.9 יחידות / ל 'לעומת ירידה של 4.9 יחידות / ליטר אצל פלצבו חולים. שיעור החולים עם העלייה בטרנסמינאז - פי 3 מהגבול העליון של הנורמלי (ULN) (בנקודת הקצה) היה 2.5% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 0.6% בקרב חולים שטופלו בפלצבו. לא נצפו מקרים של פגיעה חמורה יותר בכבד.
במחקר שנערך במשך שבועיים, כפול סמיות ומבוקרת השוואה, בקרב חולים עם סכיזופרניה והפרעה סכיזואפקטיבית, העלייה הממוצעת מקו הבסיס של ALT הייתה 1.7 יחידות / ל '.
פרולקטין: ההשפעות על רמות הפרולקטין במחקרים של סכיזופרניה לטווח קצר ובמאניה דו-קוטבית לא הראו שינויים רלוונטיים קלינית בשינוי הממוצע בקו הבסיס. בניסויים קצרי טווח, מבוקרים בסכיזופרניה בשילוב פלצבו, הירידות הממוצעות ברמות הפרולקטין היו 6.5 ng / ml עבור חולים שטופלו ב- SAPHRIS בהשוואה ל 10.7 ng / ml עבור חולים שטופלו בפלצבו. שיעור החולים עם העלייה בפרולקטין - פי 4 ULN (בנקודת הקצה) היה 2.6% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 0.6% בקרב חולים שטופלו בפלצבו. בניסויים קצרים, מבוקרים במניפולציה דו-קוטבית של פלצבו, העלייה הממוצעת ברמות הפרולקטין הייתה 4.9 ng / ml עבור חולים שטופלו ב- SAPHRIS בהשוואה לירידה של 0.2 ng / ml עבור טיפול פלסבו חולים. שיעור החולים עם העלייה בפרולקטין = â = ¥ פי ארבעה מרמת ה- ULN (בנקודת הקצה) היה 2.3% בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS לעומת 0.7% בקרב חולים שטופלו בפלצבו.
במחקר ארוך טווח (52 שבועות), מבחן משווה, מבוקר השוואה, בקרב חולים עם סכיזופרניה ו- בהפרעה סכיזואפקטיבית, הירידה הממוצעת בפרולקטין מתחילת המחקר בקרב חולים שטופלו ב- SAPHRIS הייתה 26.9 ng / mL.
תגובות לוואי אחרות שנצפו במהלך הערכת השיווק מחדש של SAPHRIS: להלן רשימה של מונחי MedDRA המשקפים תגובות שליליות שדווחו על ידי חולים שטופלו בלשוניים SAPHRIS במינונים מרובים של $ 5 מ"ג פעמיים ביום בכל שלב של ניסוי בבסיס הנתונים של מבוגר חולים. התגובות המפורטות הן אלה שיכולות להיות בעלות חשיבות קלינית, כמו גם תגובות שקשורות לתרופות באופן סביר מטעמים פרמקולוגיים או אחרים. תגובות שכבר מופיעות בחלקים אחרים של תגובות לוואי (6), או כאלה שנחשבו באזהרות ובזהירות זהירות (5) או מינון יתר (10) אינן כלולות. למרות שהתגובות המדווחות התרחשו במהלך הטיפול ב- SAPHRIS, הן לא בהכרח נגרמו כתוצאה ממנה. התגובות מסווגות עוד יותר לפי מחלקת האיברים של מערכת MedDRA ומפורטות לפי סדר התדר הפוחת על פי ההגדרות הבאות: אלה המופיעים בלפחות 1/100 מטופלים (רק אלה שעדיין לא רשמו בתוצאות המוצגות במחקר שנמצא בבדיקת פלצבו מופיעים במחקר זה רישום); אלה המופיעים ב- 1/100 עד 1/1000 חולים; ואלה המופיעים בפחות מ- 1/1000 חולים.
- הפרעות בדם ולימפה: <1/1000 חולים: תרומבוציטופניה; â ¥ 1/1000 חולים ו <1/100 חולים: אנמיה
- הפרעות לב: â ¥ 1/1000 חולים ו <1/100 חולים: טכיקרדיה, גוש ענף צרור זמני
- הפרעות עיניים: â 1 ¥ 1000 חולים ו <1/100 חולים: הפרעת אירוח
- הפרעות במערכת העיכול: â ¥ 1/1000 מטופלים ו <1/100 חולים: הפרשת עור פנים, גלוסודיניה, לשון נפוחה
- הפרעות כלליות: <1/1000 חולים: תגובה תרופתית אידיוסינקרטית
- חקירות: â ¥ 1/1000 חולים ו <1/100 חולים: היפונתרמיה
- הפרעות במערכת העצבים: â ¥ 1/1000 חולים ו <1/100 חולים: דיסארתריה
חלק עליון
7 אינטראקציות עם תרופות
הסיכונים בשימוש ב- SAPHRIS בשילוב עם תרופות אחרות לא הוערכו באופן נרחב. בהתחשב בהשפעות העיקריות של מערכת העצבים המרכזית של SAPHRIS, יש להשתמש בזהירות כאשר היא נוקטת בשילוב עם תרופות או אלכוהול אחרים הפועלים במרכז.
בגלל האנטגוניזם של Î ± 1 האדרנרגי שלו עם פוטנציאל לעורר לחץ דם, SAPHRIS עשוי להעצים את ההשפעות של חומרים מסוימים נגד יתר לחץ דם.
7.1 פוטנציאל לתרופות אחרות שישפיעו על SAPHRIS
אסנפין מנוקה בעיקר באמצעות גלוקורונידציה ישירה על ידי UGT1A4 ומטבוליזם חמצוני על ידי ציטוכרום P450 איזנוזימים (בעיקר CYP1A2). נבדקו ההשפעות הפוטנציאליות של מעכבים בכמה ממסלולי האנזים הללו על פינוי אסנפין.
לוח 4: סיכום השפעת התרופות המנוהלות יחד על חשיפה לאסנאפין במתנדבים בריאים
| תרופה מנוהלת על ידי מתן טיפול משותף (השפעה שנמצאת על CYP450 / UGT) | לוחות הזמנים של המינון |
השפעה על הפרמקוקינטיקה של asenapine |
המלצה |
||
הועמד בשיתוף פעולה |
אסנפין |
גמקסימום |
AUC0-β |
||
פלובוקסמין |
25 מ"ג פעמיים ביום למשך |
מינון יחיד 5 מ"ג |
+13% |
+29% |
המנהל הזהיר בזהירות * |
פרוקסטין |
20 מ"ג פעם ביום למשך |
מינון יחיד 5 מ"ג |
-13% |
-9% |
לא סאפריס נדרשת התאמת מינון [ראה אינטראקציות סמים (7.2)] |
Imipramine (CYP1A2 / |
מינון יחיד 75 מ"ג |
מינון יחיד 5 מ"ג |
+17% |
+10% |
לא סאפריס נדרשת התאמת מינון |
צימטידין (CYP3A4 / |
800 מ"ג פעמיים ביום למשך |
מינון יחיד 5 מ"ג |
-13% |
+1% |
לא סאפריס נדרשת התאמת מינון |
קרבמזפין |
400 מ"ג פעמיים ביום למשך |
מינון יחיד 5 מ"ג |
-16% |
-16% |
לא סאפריס נדרשת התאמת מינון |
Valproate |
500 מ"ג פעמיים ביום למשך |
מינון יחיד 5 מ"ג |
2% |
-1% |
לא סאפריס נדרשת התאמת מינון |
* המינון הטיפולי המלא של פלובוקסמין היה צפוי לגרום לעלייה גדולה יותר בריכוזי פלזמה של asenapine. AUC: שטח מתחת לעיקול.
7.2 פוטנציאל ל- SAPHRIS להשפיע על תרופות אחרות
מתן טיפול משותף עם מצעי CYP2D6: במחקרים חוץ גופיים עולה כי אסנפין מעכב חלש את CYP2D6.
לאחר מתן שיתוף פעולה של דקסטרומטורפן ו- SAPHRIS בנבדקים בריאים, נמדד היחס בין דקסטרופן / דקסטרומתורפן (DX / DM) כסמן לפעילות CYP2D6. מעיד על עיכוב CYP2D6, טיפול ב- SAPHRIS 5 מ"ג פעמיים ביום הפחית את יחס DX / DM ל 0.43. באותו מחקר, טיפול בפרוקסטין 20 מ"ג מדי יום הוריד את יחס DX / DM ל 0.032. במחקר נפרד, מתן יחד עם מנה יחידה של 75 מ"ג של אימפרמין עם מנה אחת של 5 מ"ג של SAPHRIS לא השפיע על ריכוזי הפלזמה של המטריביט דסיפראמין (CYP2D6 מצע). כך, in vivo, נראה כי SAPHRIS הוא מעכב חלש ביותר של CYP2D6. מתן יחד עם מנה יחידה של 20 מ"ג פרוקסטין (מצע ומעכב CYP2D6) במהלך הטיפול עם SAPHRIS של 5 מ"ג פעמיים ביום בקרב 15 נבדקים בריאים הביאו לעלייה כמעט פי 2 של paroxetine חשיפה. אסנפין עשוי להעצים את ההשפעות המעכבות של פרוקסטין על חילוף החומרים שלו עצמו.
יש לתת יחד SAPHRIS בזהירות עם תרופות שהן גם מצע וגם מעכבי CYP2D6.
חלק עליון
8 שימוש באוכלוסיות ספציפיות
8.1 הריון
הריון קטגוריה ג ': אין מחקרים מתאימים ומבוקרים על SAPHRIS בקרב נשים הרות. במחקרים בבעלי חיים, אסנפין העלה את ההפסד לאחר ההשתלה והפחתה במשקל הגורים והישרדות במינונים הדומים למינונים קליניים מומלצים או פחות. במחקרים אלה לא הייתה עלייה בשכיחות של חריגות מבניות שנגרמו על ידי אסנפין. יש להשתמש ב- SAPHRIS במהלך ההיריון רק אם התועלת הפוטנציאלית מצדיקה את הסיכון הפוטנציאלי לעובר.
אסנפין לא היה טרטוגני במחקרי רבייה אצל חולדות וארנבים במינונים תוך ורידי של עד 1.5 מ"ג / ק"ג אצל חולדות ו- 0.44 מ"ג / ק"ג אצל ארנבים. מינונים אלה הם פי 0.7 ו -0.4, בהתאמה, המינון המומלץ האנושי המומלץ ביותר (MRHD) של 10 מ"ג פעמיים ביום ניתנת באופן sublingual על בסיס mg / m2. רמות הפלזמה של אסנפין נמדדו במחקר הארנבים, והשטח מתחת לעיקול (AUC) במינון הגבוה ביותר שנבדק היה פי 2 מזה שבבני אדם שקיבלו את ה- MRHD.
במחקר בו חולדות טופלו החל מיום 6 להיריון ועד יום 21 לאחר לידה עם מינון אסנפין תוך ורידי של 0.3, 0.9, ו- 1.5 מ"ג / ק"ג ליום (0.15, 0.4 ו 0.7 פי MRHD של 10 מ"ג פעמיים ביום שניתנו באופן sublingual על בסיס מ"ג / מ"ר), עולה אובדן לאחר ההשתלה ופטירות מוקדמות של גורים נצפו בכל המינונים, וירידות בהישרדות הגור ובעלייה במשקל לאחר מכן. שתי המינונים הגבוהים יותר. מחקר מטפח צולב הראה כי הירידות בהישרדות הגורים נבעו בעיקר מהשפעות תרופתיות לפני לידה. עלייה באובדן שלאחר ההשתלה וירידות במשקל הגור וההישרדות נצפו גם כאשר חולדות בהריון ניתנו באופן אוראלי עם אסנפין.
8.2 עבודה ומסירה
השפעת SAPHRIS על הלידה והלידה בבני אדם אינה ידועה.
8.3 אמהות סיעודיות
אסנפין מופרש בחלב של חולדות בזמן ההנקה. לא ידוע אם אסנפין או מטבוליטים שלו מופרשים בחלב אנושי. מכיוון שתרופות רבות מופרשות בחלב אנושי, יש לנקוט בזהירות כאשר מתן SAPHRIS לאישה מניקה. מומלץ שנשים המקבלות SAPHRIS לא צריכות להניק.
8.4 שימוש בילדים
הבטיחות והיעילות בקרב ילדים לא הוכחה.
8.5 שימוש גריאטרי
מחקרים קליניים של SAPHRIS בטיפול בסכיזופרניה ומאניה דו קוטבית לא כללו מספיק מספר חולים מגיל 65 ומעלה כדי לקבוע אם הם מגיבים באופן שונה מאשר צעיר יותר חולים. מתוך כ -2509 מטופלים במחקרים קליניים פרה-שיווקיים של SAPHRIS, 1.1% (25) היו בני 65 ומעלה. גורמים מרובים העשויים להגביר את התגובה הפרמקודינמית ל- SAPHRIS ולגרום לסובלנות גרועה יותר או אורתוסטזיס, יכולות להיות קיימות בחולים קשישים, ויש לעקוב אחר חולים אלה בקפידה.
קשישים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה המטופלים ב- SAPHRIS נמצאים בסיכון מוגבר למוות בהשוואה לפלסבו. SAPHRIS אינו מאושר לטיפול בחולים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה [ראה אזהרת קופסא].
8.6 ליקוי כלייתי
החשיפה של אסנפין לאחר מנה יחידה של 5 מ"ג הייתה דומה בקרב נבדקים עם דרגות שונות של לקות כליות ונבדקים עם תפקוד כלייתי תקין [ראה פרמקולוגיה קלינית (12.3)].
8.7 ליקוי כבד
בנבדקים עם ליקוי כבד קשה שטופלו במינון יחיד של SAPHRIS 5 מ"ג, אסנפין החשיפות (בממוצע) היו גבוהות פי 7 מהחשיפות שנצפו בנבדקים עם כבד רגיל פונקציה. לפיכך, SAPHRIS אינה מומלצת בחולים עם לקות כבדה קשה (Child-Pugh C) [ראה מינון ומינהל (2.4) ו- פרמקולוגיה קלינית (12.3)].
חלק עליון
9 שימוש בסמים ותלות
9.1 חומר מבוקר
SAPHRIS אינו חומר מבוקר.
9.2 התעללות
SAPHRIS לא נחקר באופן שיטתי בבעלי חיים או בבני אדם בגלל פוטנציאל ההתעללות שלו או יכולתו לגרום לסובלנות או לתלות גופנית. לפיכך, לא ניתן לחזות עד כמה השימוש בתרופה פעילה במערכת העצבים המרכזית של מערכת העצבים המרכזית (CNS) ינוצל לרעה, יופנה ו / או יתעלל ברגע שהוא ישווק. יש להעריך בקפידה את המטופלים על רקע היסטוריה של שימוש בסמים, ויש להקפיד על חולים כאלה בזהירות עבור סימנים שהם משתמשים לרעה או מתעללים ב- SAPHRIS (למשל, התנהגות המחפשת סמים, עולה) מנה).
חלק עליון
10 מינון יתר
חוויה אנושית: במחקרים קליניים שיווקיים טרם שיווק שכללו יותר מ 3350 חולים ו / או נבדקים בריאים, זוהתה מנת יתר חריפה מקרית או מכוונת של SAPHRIS בקרב 3 חולים. מבין המקרים המעטים המדווחים של מינון יתר, צריכת SAPHRIS המוערכת הגבוהה ביותר הייתה 400 מ"ג. דיווחים על תופעות לוואי במינון הגבוה ביותר כללו התרגשות ובלבול.
ניהול מינון יתר: אין תרופת נגד ספציפית ל- SAPHRIS. יש לשקול אפשרות של מעורבות תרופתית מרובה. יש לקבל אלקטרוקרדיוגרמה וניהול של מנת יתר צריך להתרכז בטיפול תומך, שמירה על דרכי הנשימה נאותות, חמצן ואוורור וניהול תסמינים.
יש לטפל בבעיות לחץ דם וקריסת מחזור באמצעים מתאימים, כגון נוזלים דרך הווריד ו / או חומרים סימפטומימטיים. (אין להשתמש באפינפרין ודופמין, מכיוון שגירוי בטא עלול להחמיר את לחץ הדם בהגדרת אלפא המושרה על ידי SAPHRIS המצור). במקרה של תסמינים אקסטרפירידיים חמורים, יש לתת תרופות אנטיכולינרגיות. פיקוח ומעקב רפואי צמוד צריכים להימשך עד שהמטופל יחלים.
חלק עליון
11 תיאור
SAPHRIS הוא סוכן פסיכוטרופי הזמין למתן טיפול לשוני. אסנפין שייך לפרירולות דיבנצו-אוקספינו בכיתה. הייעוד הכימי הוא (3aRS, 12bRS) -5-כלורו-2-מתיל-2,3,3 א, 12b-tetrahydro-1Hdibenzo [2,3: 6,7] אוקספינו [4,5-c] פירול (2Z) -2-בוטנדיאט (1: 1). הנוסחה המולקולרית שלה היא C17H16ClNO · C4H4O4 והמשקל המולקולרי שלה הוא 401.84 (בסיס חופשי: 285.8). המבנה הכימי הוא:
אסנפין הוא אבקה לבנה לבן-לבן.
SAPHRIS ניתנת לניהול תת-לשוני בטבליות המכילות 5 מ"ג או 10 מ"ג אסנפין; רכיבים לא פעילים כוללים ג'לטין ומניטול.
חלק עליון
12 פרמקולוגיה קלינית
12.1 מנגנון הפעולה
מנגנון הפעולה של אסנפין, כמו לתרופות אחרות בעלות יעילות בסכיזופרניה והפרעה דו קוטבית, אינו ידוע. הוצע כי יעילות אסנפין בסכיזופרניה מתווכת באמצעות שילוב של פעילות אנטגוניסטית ב- D2 וקולטני 5-HT2A.
12.2 פרמקודינמיקה
אסנפין מגלה זיקה גבוהה לסרוטונין 5-HT1 א, 5-HT1 ב, 5-HT2 א, 5-HT2 ב, 5-HT2 ג, 5-HT5, 5-HT6, ו- 5-HT7 קולטנים (ערכי Ki של 2.5, 4.0, 0.06, 0.16, 0.03, 1.6, 0.25 ו- 0.13 nM), דופמין D2, ד3, ד4, וקולטנים D1 (ערכי Ki של 1.3, 0.42, 1.1 ו- 1.4 nM), Î ± 1 ו- Î ± 2-אדרנרגיים (ערכי Ki של 1.2 ו 1.2 nM), וקולטנים H1 (ערך Ki 1.0 nM), וזיקה מתונה ל- H2 קולטנים (ערך Ki של 6.2 ננומטר). במבחנים חוץ גופיים asenapine פועל כאנטגוניסט בקולטנים אלה. ל- Asenapine אין זיקה ניכרת לקולטנים כולינרגיים מוסקריניים (למשל, ערך Ki של 8128 nM ל- M1).
12.3 פרמקוקינטיקה
לאחר מנה בודדת של 5 מ"ג של SAPHRIS, הממוצע של ה- Cmax היה בערך 4 נ"ג / מ"ל ונצפה בטמקס ממוצע של שעה. חיסול אסנפין הוא בעיקר באמצעות גלוקורונידציה ישירה על ידי UGT1A4 ומטבוליזם חמצוני על ידי איזנוזימים ציטוכרום P450 (בעיקר CYP1A2). לאחר שלב ההפצה הראשוני המהיר יותר, מחצית החיים הממוצעת הממוצעת היא 24 שעות בערך. עם מינון מרובה מינון פעמיים ביום, מצב יציב מושג תוך 3 ימים. בסך הכל, התרופות הפרמקוקינטיות של asenapine במצב יציב דומות לפרמקוקינטיקה במינון יחיד.
קליטה: לאחר מתן לשוני, אסנפין נספג במהירות בריכוזי שיא בפלזמה המתרחשים תוך 0.5 עד 1.5 שעות. הזמינות הביולוגית המוחלטת של אסנפין sublingual ב- 5 מ"ג היא 35%. הגדלת המינון מ- 5 ל- 10 מ"ג פעמיים ביום (עלייה כפולה) מביאה לעלייה פחות מאשר ליניארית (פי 1.7) הן ברמת החשיפה והן בריכוז המקסימלי. הזמינות הביולוגית המוחלטת של אסנפין בעת הבליעה נמוכה (<2% עם ניסוח טבליות דרך הפה).
צריכת מים מספר דקות (2 או 5) דקות לאחר מתן אסנפין הביאה לירידה בחשיפה לאסנאפין. לכן יש להימנע מאכילה ושתייה למשך 10 דקות לאחר מתן [ראה מינון ומינהל (2.3)].
הפצה: Asenapine מופץ במהירות ויש לו נפח גדול של תפוצה (כ 20 - 25 ליטר / ק"ג), מה שמעיד על תפוצה רחבת יתר של כלי הדם. אסנפין קשור מאוד (95%) לחלבוני פלסמה, כולל אלבומין וגלוקופרוטאין חומצה ± 1.
מטבוליזם וחיסול: גלוקורונידציה ישירה על ידי UGT1A4 ומטבוליזם חמצוני על ידי איזנוזימים ציטוכרום P450 (בעיקר CYP1A2) הם המטרות המטבוליות העיקריות עבור אסנפין.
Asenapine היא תרופת סיקול גבוהה עם אישור לאחר מתן תוך ורידי של 52 ל"ש. בנסיבות אלה, אישור הכבד מושפע בעיקר משינויים בזרימת הדם בכבד ולא משינויים במרווח הפנים, כלומר הפעילות האנזימטית המטבוליזת. לאחר שלב ההפצה הראשוני המהיר יותר, מחצית החיים הסופית של אסנפין היא 24 שעות. ריכוז אסנפין במצב יציב מושג תוך 3 ימים ממינון פעמיים ביום.
לאחר מתן מנה יחידה של [14Asenapine מסומן כ- C, כ- 90% מהמינון התאושש; כ- 50% התאושש בשתן וכ- 40% התאושש בצואה. זוהו כ- 50% מהזן המופץ בפלזמה. המין השולט היה asenapine N+גלוקורוניד; אחרים כללו N-desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, ו asenapine ללא שינוי בכמויות קטנות יותר. פעילות SAPHRIS נובעת בעיקר מתרופת האב.
במחקרים חוץ גופיים עולה כי אסנפין הוא מצע ל- UGT1A4, CYP1A2 ובמידה פחותה CYP3A4 ו- CYP2D6. אסנפין הוא מעכב חלש של CYP2D6. אסנפין אינו גורם לאינדוקציה של פעילויות CYP1A2 או CYP3A4 בהפטוציטים אנושיים מתורבתים. מתן אסנתפין יחד עם מעכבים ידועים, מעוררים או מצעים של מסלולי חילוף חומרים אלה נבדקו במספר מחקרי אינטראקציה בין תרופות [ראה אינטראקציות סמים (7)].
לעשן: ניתוח פרמקוקינטטי באוכלוסייה הצביע על כך שעישון, המשרה CYP1A2, לא השפיע על פינוי אסנפין בקרב מעשנים. במחקר מוצלב בו קיבלו 24 נבדקים בריאים (שהיו מעשנים) מינון בודד של 5 מ"ג לשוני, עישון במקביל לא השפיע על הפרמקוקינטיקה של אסנפין.
מזון: מחקר מוצלב בקרב 26 נבדקים בריאים נערך על מנת להעריך את השפעת המזון על הפרמקוקינטיקה של מנה יחידה של 5 מ"ג אסנפין. צריכת מזון מייד לפני מתן לשוני, הפחיתה את חשיפת האנזנאפין ב- 20%; צריכת מזון ארבע שעות לאחר מתן תת-לשוני הפחיתה את חשיפת האנזנאפין בכ -10%. השפעות אלה נובעות ככל הנראה כתוצאה מגידול בזרימת הדם בכבד.
בניסויים קליניים שקבעו את יעילותם ובטיחותם של SAPHRIS, חולים הונחו להימנע מאכילה במשך 10 דקות לאחר מינון לשוני. לא היו מגבלות אחרות ביחס לתזמון הארוחות בניסויים אלה [ראה מינון ומינהל (2.3) ו- מידע לייעוץ מטופלים (17.1)].
מים: בניסויים קליניים שקבעו את היעילות והבטיחות של SAPHRIS, חולים הונחו להימנע משתייה למשך 10 דקות לאחר מינון לשוני. ההשפעה של מתן מים לאחר מינון SAPHRIS לשוני של 10 מ"ג נבדקה בנקודות זמן שונות של 2, 5, 10 ו- 30 דקות בקרב 15 נבדקים בריאים. החשיפה של אסנפין לאחר מתן מים 10 דקות לאחר מינון לשוני הייתה שקולה לזו כאשר ניתן מים 30 דקות לאחר המינון. חשיפה מופחתת לאסנאפין נצפתה לאחר מתן מים בשתי דקות (ירידה של 19%) ו -5 דקות (ירידה של 10%) [ראה מינון ומינהל (2.3) ו- מידע לייעוץ מטופלים (17.1)].
אוכלוסיות מיוחדות:
ספיקת כבד:ההשפעה של ירידה בתפקוד הכבד על הפרמקוקינטיקה של אסנפין, הניתנת כמינון יחיד 5-מ"ג לשוני, הייתה נבדקו ב -30 נבדקים (8 כל אחד בקרב אלה עם תפקוד כבד תקין וקבוצת ילדים- Pugh A ו- B, ו- 6 בקבוצת Child Pugh C קבוצה). בנבדקים עם ליקוי כבד בינוני או בינוני (Child-Pugh A או B), חשיפת asenapine הייתה גבוהה ב 12% לעומת אצל נבדקים עם תפקוד כבד תקין, מה שמצביע על כך שלא נדרשת התאמת מינון לאלה נושאים. בנבדקים עם ליקוי כבד קשה, חשיפות asenapine היו בממוצע פי 7 יותר מאשר החשיפות של הנבדקים עם תפקוד כבד תקין. לפיכך, SAPHRIS אינה מומלצת בחולים עם לקות כבדה קשה (Child-Pugh C) [ראה מינון באוכלוסיות ספציפיות (2.4) ו- שימוש באוכלוסיות ספציפיות (8.7) ו- אזהרות ואמצעי זהירות (5.14)].
ליקוי כלייתי: ההשפעה של ירידה בתפקוד הכלייתי על הפרמקוקינטיקה של אסנאפין נבדקה בקרב נבדקים עם קליק (clearance creatinsine (CrCl)) 51 עד 80 מ"ל / דקה; N = 8), בינוני (CrCl 30 עד 50 מ"ל / דקה; N = 8), ובאופן חמור (CrCl lessthan 30 מ"ל / דקה אך לא בדיאליזה; N = 8) לקוי בתפקוד הכלייתי והשוואה לנבדקים רגילים (CrCl גדול מ 80 מ"ל / דקה; N = 8). החשיפה של אסנאפין לאחר מנה בודדת של 5 מ"ג הייתה דומה בקרב נבדקים עם דרגות שונות של לקות כליות ונבדקים עם תפקוד כלייתי תקין. אין צורך לבצע התאמת מינון על בסיס דרגת לקות כליות. לא נחקרה השפעת תפקוד כליות על הפרשת מטבוליטים אחרים והשפעת הדיאליזה על הפרמקוקינטיקה של אסנפין [ראה שימוש באוכלוסיות ספציפיות (8.6)].
חולים גריאטריים: בקרב קשישים עם פסיכוזה (גיל 65-85), ריכוזי אסנפין היו בממוצע 30-40% יותר בהשוואה למבוגרים צעירים יותר. כאשר נבדק טווח החשיפות בקרב קשישים, החשיפה הגבוהה ביותר לאסנאפין הייתה גבוהה פי שניים מהחשיפה הגבוהה ביותר בקרב נבדקים צעירים יותר. בניתוח פרמקוקינטטי באוכלוסייה נצפתה ירידה ברמת החיסול עם העלייה בגיל, שמשמעותה חשיפה גבוהה יותר של 30% בקרב קשישים בהשוואה לחולים בוגרים [ראה שימוש באוכלוסיות ספציפיות (8.5)].
מין: ההבדל הפוטנציאלי בפרמקוקינטיקה asenapine בין גברים ונשים לא נחקר במחקר ייעודי. בניתוח פרמקוקינטטי של אוכלוסייה לא נצפו הבדלים מובהקים בין המינים.
גזע: בניתוח פרמקוקינטטי של אוכלוסייה לא נצפתה השפעה של גזע על ריכוזי אסנפין. במחקר ייעודי, הפרמקוקינטיקה של SAPHRIS הייתה דומה בקרב נבדקים קווקזים ויפניים.
חלק עליון
13 טוקסיקולוגיה לא קלינית
13.1 קרצינוגנזה, מוטגנזה, פגיעה בפוריות
קרצינוגנזה: במחקר חיים מסרטן לכל החיים בעכברים CD-1, ניתן אסנפין באופן תת עורי במינונים של אלה וכתוצאה מכך רמות פלזמה (AUC) מוערכות פי 5 מאלו בבני אדם המקבלים MRHD של 10 מ"ג פעמיים ביום. שכיחות לימפומות ממאירות עלתה בעכברים נקביים, כאשר מינון ללא השפעה וכתוצאה מכך רמות פלזמה הוערכו פי 1.5 מאלו בבני אדם קבלת ה- MRHD. זן העכברים שמשתמשים בו הוא בעל שכיחות גבוהה ומשתנה של לימפומות ממאירות, ומשמעות התוצאות הללו לבני אדם אינה ידועה. לא נמצאו עלייה בסוגי הגידול האחרים בעכברים נקביים. בעכברים זכרים לא היו עליות בגידולים כלשהם.
במחקר של סרטן-דולי במשך כל חייו בקרב סרטן חיידקים, אסנפין לא גרם לעלייה כלשהי בגידולים כאשר ניתנו תת-עורית במינונים עד לאלה המביאים לרמות פלזמה (AUC) המוערכים כ -5 פעמים מאלו שבאדם שקיבלו את התרופה MRHD.
מוטגנזה: לא נמצאו עדויות לפוטנציאל הגנו-טוקסי של אסנפין במבחן המוטציה הפוכה החיידקית במבחנה, ניסוי המוטציה של הגנים קדימה במבחנה בלימפומה של עכבר תאים, מבחני סטייה כרומוזומלית חוץ גופית בלימפוציטים אנושיים, ניתוח חילופי כרומטיד אחות חוץ גופית בלימפוציטים של ארנב, או במבחן המיקרוקולוס in vivo בחולדות.
פגיעה בפוריות: אסנפין לא פגע בפוריות אצל חולדות כאשר נבדק במינונים של עד 11 מ"ג לק"ג פעמיים ביום שניתנו דרך הפה. מינון זה הוא פי 10 מהמינון המומלץ המומלץ אנושי של 10 מ"ג פעמיים ביום, נתון באופן sublingual על בסיס מ"ג.
חלק עליון
14 מחקרים קליניים
14.1 סכיזופרניה
יעילותו של SAPHRIS בטיפול בסכיזופרניה אצל מבוגרים הוערכה בשלושה מינון קבוע, לטווח קצר (6 שבועות), אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, ניסויים מבוקרים (haloperidol, risperidone, and olanzapine) מבוקרים בקרב מטופלים בוגרים שעמדו בקריטריונים של DSM-IV לסכיזופרניה וחוו החמרה חריפה שלהם מחלה סכיזופרנית. בשניים משלושת הניסויים, הוכיח SAPHRIS יעילות גבוהה יותר לפלסבו. בניסוי שלישי לא ניתן היה להבחין בין SAPHRIS לבין פלצבו; עם זאת, שליטה אקטיבית באותו ניסוי הייתה עדיפה על פלצבו.
בשני הניסויים החיוביים של SAPHRIS, סולם דירוג היעילות העיקרי היה סולם התסמונות החיוביים והשליליים (PANSS), המעריך את הסימפטומים של סכיזופרניה. נקודת הקצה העיקרית הייתה שינוי מקו הבסיס לנקודת הקצה בציון הכולל של PANSS. תוצאות ניסויי SAPHRIS בסכיזופרניה עוקבות:
בניסוי 1, ניסוי בן 6 שבועות (n = 174), בהשוואה בין SAPHRIS (5 מ"ג פעמיים ביום) לפלסבו, SAPHRIS 5 מ"ג פעמיים ביום היה עדיף סטטיסטית על פלצבו בציון הכולל של PANSS.
בניסוי 2, ניסוי בן 6 שבועות (n = 448), והשווה בין שתי מנות קבועות של SAPHRIS (5 מ"ג ו -10 מ"ג פעמיים מדי יום) לפלסבו, SAPHRIS 5 מ"ג פעמיים ביום היה עדיף סטטיסטית על פלצבו בסך הכל של PANSS ציון. SAPHRIS 10 מ"ג פעמיים ביום לא הראה תוסף נוסף בהשוואה ל 5 מ"ג פעמיים ביום ולא היה שונה באופן משמעותי מהפלצבו.
בדיקת תת-קבוצות אוכלוסייה לא העלתה שום עדות ברורה לתגובתיות דיפרנציאלית על בסיס גיל, מין או גזע.
14.2 הפרעה דו קוטבית
יעילותו של SAPHRIS בטיפול במאניה חריפה נקבעה בשני תוכניות דומות של 3 שבועות, אקראיות, כפולות עיוורות, מבוקרות פלסבו, ו- ניסויים מבוקרים (olanzapine) מבוקרים בקרב חולים בוגרים אשר עמדו בקריטריונים של DSM-IV להפרעה דו קוטבית I עם מאניה חריפה או מעורבת עם או בלי פסיכוטי. מאפיינים.
מכשיר הדירוג העיקרי ששימש להערכת תסמינים מאניים במחקרים אלה היה סולם הדירוג Young Mania (YMRS). המטופלים הוערכו גם הם בסולם Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP). בשני הניסויים, כל החולים שנמצאו אקראיים ל- SAPHRIS ניתנו בתחילה 10 מ"ג פעמיים ביום, והמינון ניתן לכוונן בטווח המינון של 5 עד 10 מ"ג פעמיים ביום מיום 2 ואילך על בסיס יעילות ו סובלנות. תשעים אחוז מהמטופלים נשארו במינון של 10 מ"ג פעמיים ביום. SAPHRIS היה עדיף סטטיסטית על פלצבו בציון הכולל של YMRS וציון חומרת המחלה של CGI-BP (מאניה) בשני המחקרים.
בחינת קבוצות משנה לא העלתה שום עדות ברורה לתגובתיות דיפרנציאלית על בסיס גיל, מין או גזע.
חלק עליון
16 כיצד מסופק / אחסון וטיפול
טבליות SAPHRIS (asenapine) לשוניות, כלולות:
טבליות 5 מ"ג:
טבליות עגולות, לבנות עד לבנה, לבנות, עם "5" בצד אחד.
אריזות עמידות בפני ילדים
קופסה של 60 - 6 שלפוחיות עם 10 טבליות - NDC 0052-0118-06
מינון יחידת בית חולים
קופסה של 100 - 10 שלפוחיות עם 10 טבליות - NDC 0052-0118-90
טבליות 10 מ"ג:
טבליות עגולות, לבנות עד לבנה, לבנות, עם "10" בצד אחד.
אריזות עמידות בפני ילדים
קופסה של 60 - 6 שלפוחיות עם 10 טבליות - NDC 0052-0119-06
מינון יחידת בית חולים
קופסה של 100 - 10 שלפוחיות עם 10 טבליות - NDC 0052-0119-90
אחסון
יש לאחסן בטמפרטורות של 15-30 ° C [ראה טמפרטורת חדר מבוקר על ידי USP].
חלק עליון
17 מידע לייעוץ מטופלים
17.1 ניהול טאבלט
[ראה אינטראקציות סמים (7) ו- פרמקולוגיה קלינית (12.3)].
17.2 הפרעה לביצועים קוגניטיביים ומוטוריים
יש להיזהר מהחולים בביצוע פעולות הדורשות עירנות נפשית, כמו למשל פעולה מסוכנת מכונות או הפעלת רכב מנועי, עד שהם בטוחים באופן סביר שטיפול SAPHRIS אינו משפיע עליהם לרעה [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.12)].
17.3 תסמונת ממאירה עצבית
יש להיעזר בחולים ומטפלים בכך שמכלול תסמינים פוטנציאליים קטלניים המכונה לעתים תסמונת ממאירה נוירולפטית דווחה בשילוב עם מתן אנטי-פסיכוטי סמים. הסימנים והתסמינים של NMS כוללים היפר-פיירקסיה, קשיחות שרירים, מצב נפשי שונה, וראיות לכך חוסר יציבות אוטונומית (דופק או לחץ דם לא סדיר, טכיקרדיה, דיאפורזה והפרעות קצב לב) [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.3)].
17.4 יתר לחץ דם אורתוסטטי
יש ליידע את המטופלים בסיכון להופעת יתר לחץ דם אורתוסטטי (התסמינים כוללים תחושת סחרחורת או קלות ראש בעמידה) במיוחד בשלב מוקדם של הטיפול, וגם בזמנים של התחלת טיפול מחדש או עלייה במינון [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.7)].
17.5 הריון וסיעוד
יש לייעץ לחולים להודיע לרופא שלהם אם הם נכנסים להיריון או מתכוונים להיכנס להריון במהלך הטיפול ב- SAPHRIS. יש להמליץ לחולים לא להניק אם הם לוקחים SAPHRIS [ראה השתמש באוכלוסיות מיוחדות (8.1, 8.3)].
17.6 תרופות ואלכוהול במקביל
יש להמליץ לחולים ליידע את רופאיהם אם הם נוטלים, או מתכננים ליטול, כל תרופה או מרשם ללא מרשם, מכיוון שיש פוטנציאל לאינטראקציות. יש לייעץ לחולים להימנע מאלכוהול בזמן נטילת SAPHRIS [ראה אינטראקציות סמים (7)].
17.7 חשיפת חום והתייבשות
יש לייעץ לחולים לגבי טיפול מתאים בהימנעות מחימום יתר והתייבשות [ראה אזהרות ואמצעי זהירות (5.13)].
מיוצר על ידי קטלנט בריטניה סווינדון זידיס בע"מ, בלגרוב, סווינדון, ווילטשייר, SN5 8RU, בריטניה.
מופץ על ידי חברת שרינג, חברת בת של חברת שרינג-פלו,
קנילוורת ', NJ 07033 ארה"ב.
פטנט אמריקאי מספר 5,763,476.
© 2009, תאגיד שרינג. כל הזכויות שמורות.
חזרה למעלה
עדכון אחרון: 8/2009
גיליון מידע על מטופלים אסנפין (ספריס) (באנגלית פשוטה)
מידע מפורט על סימנים, תסמינים, גורמים, טיפולים בהפרעה דו קוטבית
מידע מפורט על סימנים, תסמינים, גורמים, טיפולים בסכיזופרניה
המידע במונוגרפיה זו אינו מיועד לכסות את כל השימושים, ההוראות, אמצעי הזהירות, האינטראקציות התרופתיות או ההשפעות השליליות האפשריות. מידע זה הכללי ואינו מיועד לייעוץ רפואי ספציפי. אם יש לך שאלות לגבי התרופות שאתה נוטל או שאתה מעוניין במידע נוסף, פנה לרופא, לרוקח או לאחות. עודכן לאחרונה ב -3 / 03.
בחזרה ל: דף הבית של תרופות פסיכיאטריות לרוקחות
